[發明專利]一種三重交聯的膠原蛋白及制造方法和用途有效

申請號：	201110227005.4	申請日：	2011-08-09
公開（公告）號：	CN102924731A	公開（公告）日：	2013-02-13
發明（設計）人：	林育德;林建興;盧香吟;林峰輝	申請（專利權）人：	雙美生物科技股份有限公司
主分類號：	C08J3/24	分類號：	C08J3/24;C08L89/00;C08K5/07;C08K5/1515;C08K5/29;C08K5/3415;A61K6/02;A61K47/42;A61L27/24;A61L27/60
代理公司：	中科專利商標代理有限責任公司 11021	代理人：	周長興
地址：	中國臺***	國省代碼：	中國臺灣;71
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種三重交聯膠原蛋白制造方法用途
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【說明書】：

技術領域

本發明主要是關于一種三重交聯的膠原蛋白的制造方法，尤其指一種適用于制造高熔點、低酵素降解率、及高穩定性的三重交聯的膠原蛋白，并將此三重交聯的膠原蛋白應用于需長期植入膠原蛋白的醫學治療。

背景技術

膠原蛋白存在于人體結締組織中，是構成骨骼、軟骨、肌腱、韌帶、血管、眼角膜、基底膜、及皮膚等組織器官的結構基質。由于膠原蛋白具備有低免疫反應的特性，因此，經常被應用于醫療及組織工程上，以補強或保護人體組織。

然而，以膠原蛋白為主要組成的相關醫療材料，通常植入人體后，即會于很短時間內被體內酵素降解而代謝消失，因此大多應用于醫療材料的膠原蛋白需要先經過交聯反應后，以形成結構較為穩定的膠原蛋白，才能進行人體植入。

目前，大多膠原蛋白的交聯反應可分為物理交聯法或化學交聯法。其中，物理交聯法是以放射性同位素、紫外線、或脫水加熱法等進行交聯反應，然而，物理交聯法容易對膠原蛋白產生一定程度的破壞，而導致膠原蛋白變性或產生降解，故物理交聯法較不適合用應用于制造醫療材料的交聯膠原蛋白。另外，化學交聯法是以化學交聯劑進行交聯反應，然而，以公知的化學交聯劑進行交聯反應后的膠原蛋白，不但部份會對人體產生毒性，亦無法大幅改善膠原蛋白的熔點及酵素降解率，故僅能將其暫時的植入人體或是限制其于醫療的應用。事實上，大多膠原蛋白的交聯反應僅進行膠原蛋白分子間及/或及分子內的胺基與胺基共價交聯，然而，膠原蛋白除了具有胺基官能基之外，亦有羧基官能基。因此，若僅進行胺基與胺基的交聯，則容易產生交聯不均且低交聯度的膠原蛋白纖維，使其抗酵素分解性無法達到預期。

有鑒于此，提供一種可制造出高交聯度膠原蛋白的方法，不但可降低膠原蛋白被酵素降解的速率，亦可增加其穩定度，以提供醫療材料界更多的選擇。

發明內容

本發明的目的在于提供一種三重交聯的膠原蛋白的制造方法，以使膠原蛋白產生高度交聯，以提升其熔點及降低其酵素降解率，并增強其穩定性。

本發明的另一目的在于提供一種包含三重交聯的膠原蛋白的組合物，以利用其高穩定性、高熔點及低酵素降解率的特性，以應用于高穩定性需求的醫療材料。

為實現上述目的，本發明提供有三重交聯的膠原蛋白的制造方法，包括：

提供一可溶性的膠原蛋白樣品；

混合該膠原蛋白樣品與一第一交聯劑，以形成一重交聯的膠原蛋白，其中，該第一交聯劑為一選自由：醛類交聯劑、亞胺類交聯劑及環氧化物交聯劑所組成的群組；

混合該一重交聯的膠原蛋白與一第二交聯劑，以形成二重交聯的膠原蛋白，其中，該第二交聯劑為一選自由：醛類交聯劑、亞胺類交聯劑及環氧化物交聯劑所組成的群組，且該第二交聯劑是異于該第一交聯劑；以及

混合該二重交聯的膠原蛋白與一第三交聯劑，以形成三重交聯的膠原蛋白，其中，該第三交聯劑為一選自由：醛類交聯劑、亞胺類交聯劑及環氧化物交聯劑所組成的群組，且該第三交聯劑是異于該第一交聯劑以及該第二交聯劑。

所述三重交聯的膠原蛋白的制造方法，其中，于形成該三重交聯的膠原蛋白后，包括有一步驟：

混合該三重交聯的膠原蛋白于過量的甘胺酸(glycine)溶液中，另以磷酸緩沖溶液清洗并中和該三重交聯的膠原蛋白。

所述三重交聯的膠原蛋白的制造方法，其中，該膠原蛋白樣品包含一膠原蛋白纖維，且該膠原蛋白樣品至少一選自由：牛源膠原蛋白、豬源膠原蛋白、羊源膠原蛋白、馬源膠原蛋白、魚源膠原蛋白及人類膠原蛋白所組成的群組。