[發明專利]一種中分子量羥乙基淀粉的合成方法

有效

• 申請號: 201110226792.0
• 申請日: 2011-08-09
• 公開（公告）號: CN102321185A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 楊祥良;阮健;周小順;萬江陵;李進;賀容麗;王芳;朱吉勝;魯珍娥;岳蓉;黃邦紅
• 申請（專利權）人: 武漢華科大生命科技有限公司
• 主分類號: C08B35/04
• 分類號: C08B35/04
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及中分子量羥乙基淀粉的生產方法，具體涉及羥乙基淀粉200/0.5和羥乙基淀粉130/04的合成方法。

背景技術

血漿擴容劑的主要生理功能是維持正常的血漿膠體滲透壓和擴充血漿容量，改善血液動力學、微循環血流、血液流變學及氧供和器官功能。用于救治因大量出血、燒傷或其它外傷引起的休克。理想的血漿擴容劑，可以快速補充丟失的血容量，恢復血液動力學的平衡，恢復正常的微循環血流，改善血液流變學，改善供氧和器官功能，有足夠長的血管內停留時間和良好的耐受性，且在體內容易被代謝和排出。

目前，國內外臨床上常用的血漿擴容劑有羥乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、葡萄糖、果糖、鈉鹽、血漿蛋白、白蛋白等藥物。1887年，鹽溶液首次被用于救治出血性休克，隨后，各種鹽溶液被廣泛用于臨床，但過量輸入會降低血漿膠體滲透壓而導致組織水腫；1915年，明膠溶液第一次被用于臨床，但研究發現其擴容作用較弱，不良反應較為嚴重；1945年，右旋糖酐開始用于臨床，雖然擴容作用較強，但對凝血因子和腎功能有影響；白蛋白臨床療效較好，然而來源有限；羥乙基淀粉(HES)自1962年引入臨床以來，歷經30余年，由于不斷的換代與更新，已逐漸成為歐美國家最受歡迎的血漿擴容劑。

本類產品的原料高分支支鏈淀粉來自蠟質玉米，由高分支支鏈淀粉經酸水解、羥乙基化后制得，屬中分子量低取代度羥乙基淀粉。化學名稱為：聚(氧-2-羥乙基)淀粉，其通用名為羥乙基淀粉200/0.5(Mw為180,000至290,000、MS為0.43至0.55)；或羥乙基淀粉130/0.4(Mw為110,000至150,000、MS為0.38至0.45。化學結構式如圖：

上式中：

R2、R3＝H或CH₂CH₂OH，R2、R3可以相同或不相同

R6＝H或CH₂CH₂OH或為1，6糖苷鍵的分支點

n＝葡萄糖單元或羥乙基葡萄糖單元的重復結構數，如羥乙基淀粉130/0.4的n值的集中范圍為80至3000，羥乙基淀粉200/0.5的n值的集中范圍為80至5000。

文獻報道淀粉的羥乙基化方法主要有三種(徐立宏、張本山、高大維，羥乙基淀粉的制備與應用糧食與飼料工業，1996.11.41.)：水溶媒法、干法和有機溶媒法。水溶媒法是目前最常用的方法，適用于制備低取代度的產品，它是以水為分散介質，淀粉乳液與環氧乙烷或氯乙醇在堿性條件下發生羥乙基化反應。干法是指在催化劑存在下淀粉直接與環氧乙烷發生氣-固相反應。有機溶媒法適用于制備較高取代度的產品，是指在有機溶劑(如：異丙醇等)中淀粉與環氧乙烷或氯乙醇發生羥乙基化反應。上述報道并沒有針對性地給出合成符合藥用標準的中分子量羥乙基淀粉的具體合成要求，如反應配比、起始原料的要求等。

羥乙基反應通常能在淀粉中葡萄糖單元的C2、C6、C3三個位點上產生，反應活性依次降低，不同位置取代的產物藥理特性并不相同，研究表明C2位的取代相對增加會導致羥乙基淀粉體內分解代謝的時間延長。所以對于不同類型的羥乙基淀粉來說除了規定取代度(MS)外，還相應規定的C2∶C6，例如歐洲在該類原料藥要求羥乙基淀粉200/0.5應為MS＝0.43～0.55，C2∶C6＝4～7∶1；羥乙基淀粉130/0.4應為MS＝0.38～0.45，C2∶C6＝8～20∶1。

發明內容

本發明的任務是提供一種中分子量羥乙基淀粉的合成方法。

實現本發明的技術方案是：

本發明提供的中分子量羥乙基淀粉的合成方法，包括以下步驟：令蠟質玉米淀粉水解物與羥乙基取代劑在以水為溶劑，以氫氧化鈉為催化劑的條件下進行羥乙基取代反應，羥乙基取代劑與蠟質玉米淀粉水解物的反應摩爾配比為0.40～0.80；反應溫度為20～40℃，反應在惰性氣體保護下進行，持續攪拌反應5～20小時，優選持續攪拌反應8～12小時，然后用鹽酸將反應液中和至pH值5-7，反應液經過10,000-30,000分子量的超濾截留膜分離，以除去反應液內含有的氯化鈉和一些低分子有機殘留成份，將膜分離截留部分經活性炭脫色、過濾，濾液噴霧干燥，得到白色粉末狀中分子量羥乙基淀粉產物。

上述合成方法中所述的作為溶劑的水是純化水；所述的惰性氣體是經凈化過濾的高純氮氣。