[發(fā)明專利]一種制備替加氟的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110225429.7
• 申請日: 2011-08-08
• 公開（公告）號: CN102285972A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳秋云;葉亞
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域???

?本發(fā)明涉及一種新的替加氟制備中的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

替加氟是5-氟尿嘧啶的一種衍生物，1967年前蘇聯(lián)的希勒(Hiller)合成了替加氟(?S.?A.?Hiller,?R.?A.?Zhuk,?M.?Yu.?Lidak,et?al.?Substituted?Uracil?[P].British?Patent,?1168391(1969)).?1974年在日本上市，我國于1979年由山東濟南制藥廠研制成功，目前產(chǎn)地為上海、山東等省市。替加氟的抗癌普及療效與5-氟尿嘧啶相似，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶而起作用。與5-氟尿嘧啶不同，替加氟為脂溶性，口服吸收好，在血液中長時間保持高濃度，容易通過血腦屏障。臨床和動物實驗表明，替加氟對胃腸道癌、乳腺癌的效果較好，對直腸癌的作用比5-氟尿嘧啶好，毒性較5-氟尿嘧啶小。替加氟的化療指數(shù)為5-氟尿嘧啶的2倍，而毒性僅為其1/4-1/7。所以替加氟被廣泛地應(yīng)用到癌癥患者的化療中。

最先合成替加氟的是Hiller?([S.?A.?Hiller,?R.?A.?Zhuk,?M.?Yu.?Lidak,et?al.?Substituted?Uracil[P].?British?Patent,?1168391(1969)]。他使用氯化銀-5-氟尿嘧啶或2，4-二（三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶(Me₃Si-Fu,?1)和2-氯四氫呋喃（Thf-Cl）合成，并且據(jù)報道，這個合成必須在低溫（-20到-40℃)下進行，因為Thf-C1不穩(wěn)定，并且過量的Thf-Cl導致分解反應(yīng)，從而降低了Thf-Fu的產(chǎn)率。

Earl和Townsend也使用Thf-Cl和2，4-二（三甲基硅基）尿嘧啶制備了1-（四氫-2-呋喃基）尿嘧啶，然后使用三氟甲基螢石將產(chǎn)品氟化。Mitsugi?Yasurnoto使用2，4-二（三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶（Me₃Si-u，1）2-乙酸氧基四氫呋喃（Thf-OAc，2）在Friedel-Crafts催化劑的存在下發(fā)生反應(yīng)，制備替加氟(M.?Yasurnoto,?I.?Yamawaki,?T.?Marunaka,?et?al.?J.?Med.?Chem.,?1978,?21(8):738-741.)，?Kazuo?Kigasawa等人使用2-叔丁氧基四氫呋喃與5-Fu在155-160℃下反應(yīng)制備替加氟?(K.?Kigasawa,?M.?Hiiragi,?K.?Wakisaka,?et?al.?J.?Heterocyclic?Chem.1977,?14:473-475).?文獻報道的替加氟制備路線存在如下問題：1，?高耗能。在傳統(tǒng)的合成方法中，為了得到產(chǎn)物，第二步反應(yīng)需要在160℃下持續(xù)加熱5-6小時，?能耗高；2，純化難，?產(chǎn)率低：由于5-氟尿嘧啶為固體粉末，且反應(yīng)需要在高溫（160℃）下進行，這就需要使用高沸點溶劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。然而它難以從替加氟中徹底除凈，因為DMF可以與替加氟分子間形成氫鍵，彼此之間難以分離；3，為了使未反應(yīng)的5-氟尿嘧啶與替加氟分離并且回收再利用，在傳統(tǒng)方法中使用致癌性溶劑氯仿作為萃取劑來分離5-氟尿嘧啶和替加氟。但是，三氯甲烷對人體主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有麻醉作用，對心、肝、腎有損害；對環(huán)境也有危害，能夠?qū)λw可造成污染。所以，大量使用揮發(fā)性溶劑氯仿，即使采用必要措施減少它的揮發(fā)，仍然會對人的生命健康和環(huán)境造成危害；?4,?產(chǎn)率低。由于5-氟尿嘧啶分子中N-1和N-3均可以與2-叔丁氧基四氫呋喃反應(yīng)，不但生成替加氟，還生成了副產(chǎn)物?1，3-二（四氫-2-呋喃基）-5-氟尿嘧啶。所以，對替加氟傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進行改進是一個意義重大且迫在眉睫的工作。

?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)以二氫呋喃，乙醇和5-氟尿嘧啶為原料，微波輔助低溫加熱，?一鍋法制備替加氟的新工藝。?

本發(fā)明一種制備替加氟的方法，按照下述步驟進行：

（1）稱取摩爾比為1：1至1：10的2,3-二氫呋喃和乙醇加入到燒瓶中，向其中加入溶劑四氫呋喃（THF），其中四氫呋喃與2,3-二氫呋喃的質(zhì)量與體積比計為0.7：3-1至5：10,?然后再稱取占原料總質(zhì)量為5-20%?的CuCl₂，微波輻照250W，?25℃下反應(yīng)0.6h。?????