[發明專利]一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201110221936.3
• 申請日: 2011-08-04
• 公開（公告）號: CN102274176A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 高保安;金文斌
• 申請（專利權）人: 上海天氏利醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4422;A61P9/10;A61P25/06;A61P27/16
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術，具體涉及一種尼莫地平注射液的組合物及其制備方法與應用。

背景技術

尼莫地平，化學名：(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-(1-甲基乙基)-(2-甲氧基乙基)酯，為淡黃色結晶性粉末，不溶于水。屬雙氫吡啶類鈣拮抗劑，容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經細胞，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，在增加腦血流量的同時又不影響腦代謝。臨床用于預防和治療由于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發性耳聾等。

目前，尼莫地平是治療缺血性腦損傷的一線用藥。文獻報道，尼莫地平口服在消化道吸收良好，但由于首過效應大，其生物利用度僅為靜脈注射的3％-28％(李延長等.國產尼莫地平制劑的研究進展.河北醫藥，2001，23(10)：784；Amanda?M.Laslo.et?al，Subcutaneous?administration?of?nimodipine?improves?bioavailability?in?rabbits，Journal?of?Neuroscience?Methods，2004，139(2)：195)。為了快速有效地治療或控制疾病的惡化，臨床通常采用靜脈給藥的方式進行治療。由于尼莫地平水溶性差，故無法直接制備成水溶液。為了增加尼莫地平水中的溶解度，目前國內、外市售的尼莫地平注射液中均含有大量有機溶媒(23.7％乙醇、17％聚乙二醇400)，如尼莫地平注射液的說明書(廠家：浙江一新制藥股份有限公司；國藥準字號：X20010437；規格：100ml∶20mg)中明確指出處方中添加了超大量的無水乙醇(23.7％)與聚乙二醇400(17％)，以此來解決藥物在水中溶解度低的不足。

雖然無水乙醇與聚乙二醇400為相對安全的注射用有機溶媒，且廣泛應用于小容量注射液或少量添加在注射液制劑中，但用量不宜過大。而該注射液則為大容量的輸液，而并非小容量的針劑，其常用規格為：100ml∶20mg。由于該注射液中有機溶媒的總量高達40.7％，故直接輸注時血管刺激性太大，且易引發靜脈炎等一系列的不良反應(劉紅梅等.地塞米松濕敷預防尼莫地平注射液致靜脈炎的研究，護理研究，2006，20(2)：450)。此外，目前國內、外市售尼莫地平注射液不能按常規用5％葡萄糖、或生理鹽水稀釋后進行靜脈滴注，文獻報道(王林等.提高尼莫地平在注射液中溶解度的研究[J].廣東藥學院學報，2005，21(2)：129)，將市售尼莫地平注射液用5％葡萄糖稀釋后，1小時就觀察到藥物結晶析出，故不宜稀釋后再靜脈滴注給藥。為此，在尼莫地平注射液說明書[(廠家：浙江一新制藥股份有限公司；國藥準字號：X20010437；規格：100ml∶20mg)；(廠家：德國Bayer?AG；注冊證號：BH20020394；規格：50ml∶10mg)]中的使用方法是將尼莫地平輸液經中心靜脈插管用輸液泵連續靜脈輸注，并經過三通閥與下列任何一種輸液聯合輸注：5％葡萄糖、0.9％氯化鈉、乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40或6％羥乙基淀粉，以大致1∶4(尼莫地平注射液：聯合輸液)的比例同時輸注，即采用注射液與輸液現混合現滴注的方式給藥，且需隨時監控輸注狀態與病人的反應。該輸注方式存在較大安全風險，混合比例不易控制，操作過程繁瑣且用藥成本較高等不足，故在臨床上用藥的順應性較差，嚴重影響該藥在治療缺血性腦損傷疾病的廣泛應用。