[發明專利]紅霉素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110221493.8
• 申請日: 2011-08-03
• 公開（公告）號: CN102911226A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 胡梨芳
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A61K31/7048;A61P31/04
• 代理公司: 北京市德權律師事務所 11302
• 代理人: 周發軍

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體來說是提供抗感染藥物紅霉素衍生物及其制備方法和用途，具體來說是硬脂酸紅霉素1水合物及其制備和用途。?

背景技術

文獻僅報道了硬脂酸紅霉素[Erythromycin?Stearate，C₃₇H₆₇NO₁₃·C₁₈H₃₆O₂，分子量1018.42，CAS號：643-22-1]及其用途，到目前為止，尚無公開文獻報道紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素1水合物[C₃₇H₆₇NO₁₃·C₁₈H₃₆O₂·H₂O，及其制備方法和用途。?

發明內容

本發明所涉及的是抗感染藥物——紅霉素衍生物——硬脂酸紅霉素(Erythromycin?Stearate，CAS號：643-22-1)的水合物及其用途及其制備和用途。本發明的硬脂酸紅霉素1水合物，其分子式為C₃₇H₆₇NO1₃·C₁₈H₃₆O₂·H₂O，本發明的硬脂酸紅霉素水合物可具有不同的晶型，但無論如何，特征性的，本發明的這些水合物的熱分析圖譜可見明顯的吸熱峰(TG-DTA)，即TG-DTA圖譜約在70～130℃之間的失重平臺下有明顯的吸熱峰，吸熱峰的位置通常更靠近75～130℃之間，這些結晶水合物未見國內外任何公開文獻報道。?

令人驚奇的是，通過研究發現，本發明所獲得的硬脂酸紅霉素1水合物能更穩定的存在，含有1個結晶水的硬脂酸紅霉素等不同于硬脂酸紅霉素無水物更易吸潮的特性，含有1個結晶水的硬脂酸紅霉素具有良好的室溫儲存穩定性，便于儲存和運輸，能夠更方便用于藥物制劑的制備。卡爾費休法測定水分結果與熱分析圖譜的結果相吻合，熱分析圖譜可見硬脂酸紅霉素1水合物。?

本發明的硬脂酸紅霉素1水合物，能穩定存儲。將上述樣品密封于西林瓶中，參考CP2010，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽溶液(取磷酸氫二鉀8.7g，加水1000ml，用20％磷酸調節pH值至8.2)-乙腈(40∶60)為流動相；柱溫35℃；波長為215nm，流速為1.0ml/min，檢測含量和有關物質的變化情況。令?人驚奇的是，本發明的實施例1和2中的硬脂酸紅霉素1水合物的含量和有關物質在12個月內室溫儲存期內沒有明顯變化。參照CP2010，將本發明樣品各5克在25℃下，置于相對濕度70％中進行引濕性試驗，令人驚奇的是硬脂酸紅霉素水合物引濕增重的比例較少，本發明的硬脂酸紅霉素1水合物引濕性與硬脂酸紅霉素無水物相比，引濕性更低，即引濕的穩定性更高，更有利于其包裝儲存，或者比無水物是更有利的穩定的存儲的形式。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。實施例2的結果見下表1。?

本發明的硬脂酸紅霉素1水合物中游離硬脂酸遠小于通常硬脂酸紅霉素中的游離硬脂酸，本發明提供一種制備含有較少游離硬脂酸的硬脂酸紅霉素的制備方法，通常市售或文獻報道的硬脂酸紅霉素中硬脂酸的含量高達14％左右，在硬脂酸紅霉素中，游離的硬脂酸是沒有治療價值的，也是缺乏治療意義的。而本法實施例制備硬脂酸紅霉素水合物至少比市售的硬脂酸紅霉素中游離硬脂酸的含量低1％以上，參照CP2010的游離硬脂酸含量測定方法，發現實施例1的結果中的游離硬脂酸含量低于4％，實施例2的結果中的游離硬脂酸含量也是遠低于文獻報道，在4％以內。?

結晶固體具有高于無定形形式和低結晶度形式的化學穩定性和物理穩定性，它們還可表現為提高的吸濕性、本體性能和或流動性。?

新的多晶型或結晶水合物的藥物上的有用的化合物的發現提供了新的機會一便提高藥物產品的作用特性，它擴大了制劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫，本領域需要硬脂酸紅霉素結晶水合物或其多晶形。?

表1硬脂酸紅霉素水合物的引濕性試驗結果(RH?70％25℃)?

硬脂酸紅霉素1水合物制備包括如下方法：?