[發(fā)明專利]色胺酮注射用乳劑的制備工藝及其應(yīng)用

無效

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• 申請日: 2008-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN102319211A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王四旺;楊倩;謝艷華;繆珊;孫紀(jì)元;王劍波
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/10;A61P1/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療腫瘤、結(jié)腸炎、霉菌感染的色胺酮注射用乳劑。屬于醫(yī)藥制造及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

色胺酮(tryptanthrin)在一些產(chǎn)藍(lán)植物如馬藍(lán)、蓼藍(lán)、菘藍(lán)等及部分微生物中能分離提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎癥、抗真菌等活性。色胺酮為黃色的針狀結(jié)晶，溶點(diǎn)267～369℃，分子式為C₁₅H₈N₂O₂，現(xiàn)可人工合成，工業(yè)產(chǎn)品含量高達(dá)97～99％。

腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染是臨床常見病和多發(fā)病。特別是腫瘤，全世界每年因癌癥死亡人數(shù)多達(dá)600萬，新發(fā)病例超過800萬，且發(fā)病率還在逐年增加；而結(jié)腸炎和霉菌感染嚴(yán)重的危害著人們的健康，且無特效治療藥物。因此，抗腫瘤和有效治療結(jié)腸炎、霉菌感染藥物擁有巨大市場。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)及我們的研究證實(shí)，色胺酮對白血病等腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染等疾病具有明顯治療作用。本發(fā)明旨在采用現(xiàn)代制劑工藝和技術(shù)創(chuàng)制新藥，為廣大白血病等腫瘤、結(jié)腸炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的色胺酮注射用乳劑，對于解除患者疾苦和保障人們的健康具有重要和現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：提供一種用色胺酮作主要原料治療白血病等腫瘤、結(jié)腸炎、霉菌感染的色胺酮注射用乳劑，其生產(chǎn)成本低，制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)用前景廣闊。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：色胺酮選用植物提純物或人工合成的工業(yè)產(chǎn)品，C₁₅H₈N₂O₂含量為97～99％，色胺酮注射用乳劑的制備工藝是將色胺酮、大豆卵磷脂和膽固醇混勻，加適量氯仿溶解后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸鹽緩沖液中超聲使其完全溶解，再加磷酸鹽緩沖液至1000毫升，超慮膜過慮除菌，分裝于200～500只滅菌管制瓶中，壓蓋，密封，得色胺酮注射用乳劑，即得成品。

據(jù)報(bào)道蓼黃中色胺酮具有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的作用，其臨床應(yīng)用尚在研究中。Kimoto等也發(fā)現(xiàn)蓼屬植物蓼藍(lán)中的一種具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的一員，并且在體外對多種人體白血病細(xì)胞具有殺傷作用，其作用可能與色胺酮能導(dǎo)致白血病細(xì)胞的線粒體顯著膨脹和破壞有關(guān)；研究結(jié)果表明，低濃度的色胺酮可以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的差異但是高濃度的色胺酮將會(huì)利用細(xì)胞程序死亡殺死白血病細(xì)胞，可能是通過一條caspasse-3/Fas抗原途徑。2001年Koya?Miyata等研究結(jié)果表明色胺酮對氧化偶氮甲烷引起的腸道腫瘤具有預(yù)防作用。最近的研究表明色胺酮對多藥耐藥性的癌細(xì)胞有抑制作用，對阿霉素治療乳腺癌細(xì)胞的耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用。

以前人們曾用馬藍(lán)的新鮮汁液醫(yī)治運(yùn)動(dòng)員的腳傷，后來人們從馬藍(lán)中分離得到色胺酮，并且發(fā)現(xiàn)其具有抑制皮膚真菌的活性。經(jīng)抗真菌實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)色胺酮對多種皮膚病真菌有較強(qiáng)的抑菌作用，其最小抑菌濃度為5ug/ml。

一氧化氮和前列腺素是幾種炎癥疾病的致病因子。它們是巨噬細(xì)胞通過一氧化氮合成酶和環(huán)氧加酶在炎癥部位合成的兩種多效遞質(zhì)。2000年Tatsuya等和Danz等發(fā)現(xiàn)色胺酮在一定劑量范圍內(nèi)可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通過抑制可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的基因表達(dá)來達(dá)到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的產(chǎn)生機(jī)制與抑制一氧化氮的合成不同，它是通過抑制環(huán)加氧酶活性來抑制前列腺素的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用的。

具體實(shí)施方案

色胺酮系列制劑選用植物提純物或工業(yè)合成的色胺酮作為主要藥用原料，制備成色胺酮注射用乳劑，其具體制備工藝分別介紹如下。

色胺酮注射用乳劑：色胺酮注射用乳劑原材料的配方由色胺酮0.1～1.0％、大豆卵磷脂1.0～4.0％、膽固醇1.5～4.0％、97.4～91.0％磷酸鹽緩沖液組成。制備工藝為：將色胺酮、大豆卵磷脂和膽固醇混勻，加適量氯仿溶解后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸鹽緩沖液中超聲使其完全溶解，再加磷酸鹽緩沖液至1000毫升，超慮膜過慮除菌，分裝于200～500只滅菌管制瓶中，壓蓋，密封，得色胺酮注射用乳劑，即得成品。