[發(fā)明專利]一種培美曲塞二鈉的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110218616.2
• 申請日: 2011-08-02
• 公開（公告）號: CN102266298A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊俊紅;耿佳;陳靜敏;劉翠艷;陳欣然;呂晶晶
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞二鈉可供注射的凍干藥用組合物。

背景技術(shù)

培美曲塞二鈉(Pemetrexed?disodium)，化學(xué)名稱為N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉。

培美曲塞二鈉為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，由美國禮來公司開發(fā)用于治療腫瘤，聯(lián)合順鉑可治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤(MPM)，目前，培美曲塞二鈉是世界上唯一治療惡性胸膜間皮瘤的藥物，同時用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線治療。培美曲塞單藥或聯(lián)合化療對多種腫瘤有明顯的治療作用，尤其對既往治療失敗的患者帶來了新的康復(fù)希望。

培美曲塞二鈉早期的研究結(jié)果均以專利形式公開，1994年9月6日，禮來公司的US5344932公開了培美曲塞二鈉的結(jié)構(gòu)，其制備方法及抗癌活性。在隨后的研究中，禮來公司在其多篇專利中公開了培美曲塞二鈉的多種制備方法，以及與其他抗癌劑聯(lián)用治療不同癌癥的用途。

一種藥物應(yīng)用于臨床，必須要采取某種制劑形式給藥，由于培美曲塞二鈉作為抗癌藥物對胃腸道有較大刺激，因此該藥物首選采用注射方式給藥，2003年2月12日，禮來公司公開了培美曲塞二鈉藥物組合物專利CN1396828A，名稱為“含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巰乙酸的藥物組合物”，該申請涉及一種適合非腸道給藥的液體制劑，采用培美曲塞、抗氧劑及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，其中，抗氧劑選自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巰乙酸中的一種或多種，但以上三種抗氧劑被后來研究認(rèn)為并非最佳選擇，并且還存在在中國境內(nèi)不易購得的缺點(diǎn)。

由于培美曲塞二鈉不穩(wěn)定易降解的特點(diǎn)，國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)對于其制劑學(xué)的研究一直集中于如何提高其制劑穩(wěn)定性方面。海南天源康澤醫(yī)藥科技有限公司于2007年12月5日公開了專利CN101081301，該專利在前述專利CN1396828A的基礎(chǔ)上進(jìn)行了研究，保護(hù)一種培美曲塞的藥物組合物，該藥物組合物同樣為適合非胃腸道給藥的液體制劑組合物，其中所使用的抗氧劑選自L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一種或多種，該專利宣稱以上抗氧劑比CN1396828A中采用的抗氧劑更有利于產(chǎn)品穩(wěn)定。

然而，盡管注射液中加入了各種抗氧劑，溶液穩(wěn)定性仍難以達(dá)到制劑學(xué)要求，培美曲塞二鈉以液體形式保存易出現(xiàn)有效成分降解及有關(guān)物質(zhì)增加的問題，導(dǎo)致藥品療效下降及不良反應(yīng)風(fēng)險大大增加，因而，禮來公司的培美曲塞二鈉上市制劑沒有采用其專利CN1396828A保護(hù)的注射液形式，而是以注射用凍干粉末制劑形式上市。凍干粉末制劑同樣為注射給藥，既避免了胃腸道刺激，又解決了注射液不穩(wěn)定的問題，是目前培美曲塞二鈉臨床應(yīng)用最合理的制劑形式。

禮來公司并未申請注射用凍干組合物有關(guān)的專利保護(hù)，但其處方信息已在美國食品藥品管理局(FDA)網(wǎng)站的注冊信息中公開。禮來公司上市的注射用培美曲塞二鈉，采用冷凍干燥工藝制備，作為賦形劑的甘露醇是唯一的輔料，2004年上市至今，該產(chǎn)品療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定。

2008年彭蘇等公開的期刊文獻(xiàn)(注射用培美曲塞二鈉在冷凍干燥過程中異常問題的產(chǎn)生原因及解決辦法.彭蘇等.藥學(xué)與臨床研究.2008，4(17)：349-351.)對上市培美曲塞二鈉凍干制劑的冷凍干燥過程參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，并對容易出現(xiàn)的問題進(jìn)行了分析。

2007年2月7日，南京依諾維醫(yī)藥科技有限公司公開的專利CN1907284A在禮來公司上市制劑基礎(chǔ)上做了進(jìn)一步研究，專利保護(hù)一種含有培美曲塞的藥物組合物，組合物中含有培美曲塞和穩(wěn)定劑，重量比為5∶2～7，其中穩(wěn)定劑為精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一種或幾種，組合物可制備成凍干粉針劑。

2009年4月22日，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司公開了專利CN101411710，發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑，由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，亞硫酸鈉作為抗氧劑，質(zhì)量份配比為培美曲塞二鈉50，甘露醇10～50，亞硫酸鈉0.1～1。

以上的兩件專利，均是在禮來公司培美曲塞二鈉上市制劑組方基礎(chǔ)上，增加抗氧劑，或者說是穩(wěn)定劑，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的發(fā)明。

培美曲塞二鈉注射用凍干粉針劑上市后，在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮了很大的作用，但是也存在一些不足，在臨床應(yīng)用過程當(dāng)中，培美曲塞二鈉常發(fā)生輸注疼痛的情況，有時甚至引起患者局部炎性反應(yīng)，給患者帶來很大痛苦。有報(bào)道稱，臨床應(yīng)用培美曲塞二鈉有時需要與激素類藥物或局麻藥配合使用以降低患者的不適感，或減輕局部炎性癥狀。