[發(fā)明專(zhuān)利]纈沙坦和氨氯地平復(fù)方的固體制劑的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110215031.5
• 申請(qǐng)日: 2011-07-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102283837A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸步實(shí);董萱;周立新;孫磊;楊大龍;盧定強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇省藥物研究所有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4422
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4422;A61K31/41;A61K9/20;A61K9/48;A61J3/10;A61J3/07
• 代理公司: 南京天華專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦和氨氯地平復(fù)方的固體制劑的制備方法。

背景技術(shù)

開(kāi)發(fā)某些活性成分固定組合的固體劑型具有挑戰(zhàn)性。當(dāng)配制固定組合的固體劑型時(shí)，目的是提供方便患者使用的活性成分的組合劑型，其與相同活性成分對(duì)應(yīng)的自由組合具有生物等效性。開(kāi)發(fā)與自由組合生物等效的固定組合劑型具有挑戰(zhàn)性是因?yàn)榇M合藥物劑量比例、藥代動(dòng)力學(xué)和藥物性質(zhì)會(huì)帶來(lái)多種挑戰(zhàn)。

例如，纈沙坦的絕對(duì)口服利用度只有約25％，較寬的范圍為10-35％。纈沙坦還具有依賴(lài)于pH的溶解度，其范圍從在酸性環(huán)境中的微溶到胃腸道的中性環(huán)境中的可溶。此外，纈沙坦堆密度很低，粉末的流動(dòng)性極差，需要添加大量的助流劑才能適合粉末壓片。同時(shí)，纈沙坦還具有很強(qiáng)的疏水性，壓制的片劑不易崩解，導(dǎo)致纈沙坦的溶出度欠佳。苯磺酸氨氯地平微溶于水，絕對(duì)生物利用度為64-90％。在固定組合的固體劑型中，纈沙坦和氨氯地平的劑量比為8∶1-128∶1，兩者懸殊的劑量導(dǎo)致氨氯地平的含量均勻度可能不合格。由于這些復(fù)雜的性質(zhì)導(dǎo)致開(kāi)發(fā)與自由組合生物等效的纈沙坦和氨氯地平固定組合的固體劑型面臨挑戰(zhàn)。

AU2006202999公開(kāi)了通過(guò)干法造粒的方法制備纈沙坦片，將纈沙坦與微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，微粉硅膠，硬脂酸鎂等混合。通過(guò)滾筒擠壓，后過(guò)篩制得顆粒，再外加物料，混合后壓片。同時(shí)該專(zhuān)利也公開(kāi)了采用流化床造粒的方法制備顆粒裝膠囊。

US6858288，US6485745公開(kāi)了纈沙坦氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽片劑的制備方法，將纈沙坦，氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽與微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，部分硬脂酸鎂混合。采用滾筒擠壓，過(guò)篩的方法制得顆粒，并和剩余的硬脂酸鎂混合，壓片。

由于粉體的流動(dòng)性不佳而不適合采用直接壓片法進(jìn)行生產(chǎn)。把物料直接混合后進(jìn)行膠囊填充時(shí)，物料流動(dòng)性不佳，會(huì)導(dǎo)致膠囊的裝量差異不合格等問(wèn)題，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而且，將氨氯地平和纈沙坦一起預(yù)處理，可能會(huì)導(dǎo)致氨氯地平降解。但是，兩種物料的粒徑相差懸殊，還會(huì)導(dǎo)致混合不均勻，或者在壓片或灌裝膠囊時(shí)導(dǎo)致分層，造成含量均勻度不合格。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述不足之處提供一種纈沙坦和氨氯地平復(fù)方的固體制劑的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)的：

一種纈沙坦和氨氯地平復(fù)方固體制劑的制備方法，該方法通過(guò)將纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料A混合后壓制為壓緊物，其中纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料A的重量比范圍為1∶0.1～1∶2，優(yōu)選重量比范圍為1∶0.1～1∶0.6；將壓緊物粉碎成細(xì)粉，細(xì)粉再與氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用輔料B混合，制成固體制劑；其中氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用輔料B的比例范圍為1∶0.5～1∶30，優(yōu)選重量比范圍為1∶1～1∶10。

該方法中藥用輔料A可為稀釋劑、崩解劑、助流劑、粘合劑或潤(rùn)滑劑或它們的任意組合。藥用輔料A最優(yōu)為稀釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑或它們的任意組合，稀釋劑、助流劑、潤(rùn)滑劑的重量比優(yōu)選為30～50∶0.5～5∶0.25～3，進(jìn)一步優(yōu)選30～40∶1～4∶0.5～3，最優(yōu)選38∶2∶1。

該方法中藥用輔料B可為稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑或潤(rùn)滑劑或它們的任意組合。藥用輔料B最優(yōu)為稀釋劑、崩解劑、助流劑或潤(rùn)滑劑或它們的任意組合；稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑的重量比優(yōu)選為10～50∶5～20∶1～10∶0.5～5，進(jìn)一步優(yōu)選20～30∶10～15∶1～5∶1～3，最優(yōu)選25∶12∶3∶1.5。

所述的稀釋劑優(yōu)選為甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素、糖粉、乳糖、木糖醇或磷酸氫鈣；崩解劑優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素；助流劑優(yōu)選為微粉硅膠；潤(rùn)濕劑優(yōu)選為水或任意濃度的乙醇溶液；粘合劑優(yōu)選為淀粉漿、交聯(lián)聚維酮或其溶液、羥丙基甲基纖維素或其溶液、羧甲基纖維素鈉或其溶液或低取代羥丙基纖維素或其溶液，所述的溶液最優(yōu)選水溶液；潤(rùn)滑劑優(yōu)選為滑石粉或硬脂酸鎂。適用于本發(fā)明的可藥用的添加劑包括但不限于以上輔料或它們的組合，每種添加劑在固體劑型中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。

所述的固體制劑為片劑或膠囊劑。粉碎得到的細(xì)粉與氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥用輔料B混合后，得到的混合物直接壓制成片劑或灌裝膠囊，或者將混合物通過(guò)濕法制粒或輥壓法造粒制得顆粒后壓制成片劑或灌裝膠囊。所得片劑可包衣或不用包衣。