[發(fā)明專利]一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110213499.0
• 申請(qǐng)日: 2011-07-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102382073A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;趙江瑜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所
• 主分類號(hào): C07D261/08
• 分類號(hào): C07D261/08;A61K31/415;A61P31/16
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務(wù)所 65106
• 代理人: 張莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及從維藥一枝蒿中分離得到的單體化合物一枝蒿酮酸及以它為母體化合物所合成的一系列一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物，該類衍生物經(jīng)活性檢測(cè)部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的藥物用途。

背景技術(shù)

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia?rupestris?L.)在新疆民間用藥歷史悠久，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗菌、抗癌、增強(qiáng)免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前對(duì)新疆一枝蒿的研究主要側(cè)重于其化學(xué)成分的鑒定，而且有幾種以一枝蒿為主要成分的復(fù)方藥品已經(jīng)上市。下面是已上市的代表性復(fù)方藥品：

藥品名稱：復(fù)方一枝蒿顆粒；

生產(chǎn)企業(yè)：新疆西域藥業(yè)有限公司批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026711；

成份：一枝蒿，大青葉，板藍(lán)根；

用途：解毒利咽，用于感冒，發(fā)燒，咽喉腫痛。

一枝蒿酮酸(Rupestonic?acid)是從新疆一枝蒿中分離出的一種含多官能團(tuán)的倍半萜類化合物，率先對(duì)此單體化合物進(jìn)行了初步的抗甲、乙型流感病毒和單純I、II型皰疹病毒活性研究，結(jié)果表明此母體化合物對(duì)乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

取代異噁唑雜環(huán)是一類具有廣泛生物活性的分子結(jié)構(gòu)，藥物分子中引入異噁唑雜環(huán)，可以改變藥物分子與受體結(jié)合的性質(zhì)。

本發(fā)明將取代的異噁唑雜環(huán)引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)捷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物及其制備方法和用途，該類衍生物以一枝蒿酮酸和3-取代苯基-5-氨甲基-異噁唑?yàn)樵?，在縮合劑的作用下合成而得。該方法反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)捷。本發(fā)明所述的一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物作為制備抗甲型或乙型流感病毒的藥物的用途。

本發(fā)明所述的一種一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)：

其中R為氫(H)、對(duì)氯(p-Cl)、對(duì)氟(p-F)、對(duì)甲氧基(p-CH₃O)、鄰甲氧基(o-CH₃O)或?qū)谆?p-CH₃)。

所述的一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物的制備方法，按下列步驟進(jìn)行：

a、將一枝蒿酮酸和N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺溶解在干燥的四氫呋喃中，冰浴下攪拌反應(yīng)10min；

b、將1-羥基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶溶解在干燥的四氫呋喃中，滴加到步驟a體系中，冰浴攪拌30min；

c、再將3-(取代苯基)-5-氨甲基異噁唑加入步驟b反應(yīng)體系中，繼續(xù)冰浴攪拌30min后，自然升至室溫繼續(xù)反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，真空脫溶劑，將殘?jiān)捎弥鶎游鎏荻认疵摚疵搫槭兔押鸵宜嵋阴?，即得目?biāo)產(chǎn)物。

步驟c中所述洗脫劑體積比為石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。

所述一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物在制備抗甲型或乙型流感病毒的藥物中的用途。

本發(fā)明所述的一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物，是將取代的異噁唑環(huán)引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸異噁唑酰胺類衍生物，化學(xué)反應(yīng)式為：

其中R為2a：H(氫)、2b：p-Cl(對(duì)氯)、2c：p-F(對(duì)氟)、2d：p-CH₃O(對(duì)甲氧基)、2e：o-CH₃O(鄰甲氧基)或2f：p-CH₃(對(duì)甲基)。對(duì)所合成的衍生物進(jìn)行了初步的體外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性測(cè)試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物2c(N-[(3-對(duì)氟苯基-異噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)對(duì)甲型H3N2流感病毒表現(xiàn)出一定的抑制活性；化合物2c(N-[(3-對(duì)氟苯基-異噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)和2e(N-[(3-鄰甲氧基苯基-異噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺)對(duì)乙型流感病毒表現(xiàn)出一定的抑制活性。

具體實(shí)施方式

依據(jù)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。試劑：

一枝蒿酮酸按常規(guī)方法分離，純度：98％，HPLC檢測(cè)，其余的試劑均為市售的分析純。

實(shí)施例1：N-[(3-苯基-異噁唑-5-基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺的制備

a、將0.05g(0.20mmol)一枝蒿酮酸和0.05g(0.22mmol)N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺溶解于8mL干燥的四氫呋喃中，冰浴下攪拌反應(yīng)10min；