[發明專利]一種群多普利中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110206939.X
• 申請日: 2011-07-22
• 公開（公告）號: CN102887853A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 張萬斌;劉德龍;申杰峰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其涉及心血管類藥物中關于群多普利的關鍵中間體的全新制備方法。

背景技術

群多普利?(Trandolapril)，化學名為：(2S,3aS,7aS)-[(2S)-{[(1S)-(乙氧羰基)-苯基丙基]氨基}]-丙酰基]-八氫吲哚-2-羧酸，由法國Roussel?Uclaf公司研制。是一種長效血管緊張轉化酶抑制劑，可以治療多種心血管疾病，具有療效顯著、作用時間長、副作用小等優點。進一步的研究發現群多普利可有效改善血壓正常糖尿病人的周圍神經病變。

群多普利結構的主體部分與很多血管緊張轉化酶抑制劑?(如依那普利)相同，所不同的就在于他們的側鏈，因此制備群多普利時，其側鏈?(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸及其芐酯的合成是關鍵。目前，該羧酸及其芐酯的合成路線存在成本高昂、操作繁瑣等缺點，無法大規模生產。

專利US6599318采用酶法進行立體合成，但成本過高，反應條件極為苛刻，不適合工業化生產。文獻報道了用成本相對較低的外消旋八氫吲哚-2-羧酸與母體相接后通過柱分離，粗品經重結晶可得到高純度的單一異構體，因此(2β,?3aβ,?7aα)-八氫吲哚-2-羧酸成為合成群多普利的一個重要中間體。此外其他文獻報道的方法也存在一些不足，如Henning?R,?Urbach?H.?(Tetrahedron?Lett.,?1983,?24(48),?5343-5346.)采用的步驟雖然較少，但使用了硝酸汞，不利于環保，還可能帶入順式構型的雜質；以環己酮為起始原料的專利方法[US,?4933361]，選擇性氫化一步難以控制，且雜質不易分離；專利[US?4879392]報道的起始原料反式氫化異苯并呋喃酮難以得到；專利[WO?054194]使用了較多的昂貴試劑，成本過高。WO?2006014916公開了一種制備?(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸的方法，采用八水合氫氧化鋇作為催化劑，溶劑是水，反應溫度為107?℃，反應時間最短為4?h。上述方法所用催化劑較為昂貴，而且反應時間較長，后處理過程中用乙醇提取乳化嚴重，出現極不易抽濾現象，收率較低?(32%)，導致目標產品的成本較高。專利[US?20070225505]采用了便宜易得的環己烯和氯胺T為起始原料，但其中采用了昂貴的試劑，成本較高；專利?[CN?101597254A]在專利[US?20070225505]的基礎上進行了優化，但仍然存在路線較長和操作復雜的缺點。

綜上所述，現有的?(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸及其芐酯的制備方法存在著工藝路線長，操作復雜等缺點，并且用到大量有毒有害、價格昂貴的試劑，成本高，總產率低，不利于環保和大規模生產。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種工藝合理、操作簡單、成本低廉的群多普利中間體的制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

本發明所述的一種群多普利中間體的制備方法，群多普利中間體是指群多普利的關鍵中間體?(2S,?3aR,?7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯，其結構如下：

所述制備方法具體為：

第一步，由環己烯和氯胺T為起始原料反應得到環己烷吖丙啶；

第二步，環己烷吖丙啶與烯丙基溴化鎂反應得到反式-N-對甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-環己胺；

第三步，反式-N-對甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-環己胺在氧化劑的作用下氧化得到混旋的N保護的八氫吲哚-2-羧酸；

第四步，混旋的N保護的八氫吲哚-2-羧酸進行脫保護反應，脫去氮上的保護基；再經過酯化得到混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯；

第五步，混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯經重結晶分離、拆分得到群多普利關鍵中間體?(2S,3aR,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯。