[發(fā)明專利]一種純化頭孢唑肟鈉化合物的新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110197474.6
• 申請(qǐng)日: 2011-07-15
• 公開（公告）號(hào): CN102329328A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶靈剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/20
• 分類號(hào): C07D501/20;C07D501/12
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及頭孢唑肟鈉化合物以及對(duì)其進(jìn)行純化的新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime?Sodium)，化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，中文別名：頭孢去甲噻肟鈉；安保速靈；益保世靈等。其分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂。分子量：405.38。按無水物計(jì)算，含頭孢唑肟不得少于85.0％。其結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢唑肟鈉屬于第三代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。頭孢唑肟鈉對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)頭孢唑肟鈉敏感性差。頭孢唑肟鈉對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)頭孢唑肟鈉耐藥，各種鏈球菌對(duì)頭孢唑肟鈉均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)頭孢唑肟鈉多呈敏感，艱難梭菌對(duì)頭孢唑肟鈉耐藥。

頭孢唑肟鈉作用機(jī)制為通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用。其適應(yīng)癥主要包括敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。

國(guó)內(nèi)外眾多專利和期刊報(bào)道了頭孢唑肟鈉的制備方法和精制方法。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN101671348A報(bào)道了一種頭孢唑肟鈉的合成方法，先將氨噻肟酸和甲酸反應(yīng)，生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸，再加入7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸，以三苯基氧磷和三光氣為催化劑，攪拌反應(yīng)，酸堿調(diào)節(jié)pH值，制得頭孢唑肟鈉。但該方法制備的頭孢唑肟鈉的收率不高，純度也不高。

3)用鹽酸調(diào)節(jié)溶液A的pH值為0.8～1.2，過濾，收集濾液，得溶液B；4)用弱堿性溶液調(diào)節(jié)溶液B的pH值為1.3～1.75，攪拌結(jié)晶，結(jié)晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。該方法雖然能夠提高頭孢唑肟鈉的純度，但單純通過酸調(diào)和堿調(diào)的方式難以分離原料藥中的固有雜質(zhì)，而且調(diào)節(jié)pH值以及活性炭脫色等過程中也會(huì)帶來外來雜質(zhì)，增大分離難度。

目前，頭孢唑肟鈉國(guó)內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料藥進(jìn)行分裝制得，中國(guó)也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都較低。

發(fā)明內(nèi)容

如何提高頭孢唑肟鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢唑肟鈉純度低的缺陷，本發(fā)明提供了頭孢唑肟鈉以及對(duì)其進(jìn)行精制純化的方法。

本發(fā)明提供的精制方法所針對(duì)的頭孢唑肟鈉是目前已知的合成方法所制得的頭孢唑肟鈉或者市售或進(jìn)口的頭孢唑肟鈉原料藥，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的頭孢唑肟鈉粗品。

本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高頭孢唑肟鈉粗品的純度：

步驟1)，將頭孢唑肟鈉粗品溶于水中，加入環(huán)己烷或乙酸乙酯萃取數(shù)分鐘至10小時(shí)，然后分離掉含有雜質(zhì)的有機(jī)相，獲得含有頭孢唑肟鈉的水相；

步驟2)，向上述水相中通入氨氣或加入氨水進(jìn)行處理，處理數(shù)分鐘至8小時(shí)，在處理過程中進(jìn)行攪拌，將析出的沉淀過濾掉，濾液為含有頭孢唑肟鈉的水溶液，任選加熱除去剩余的氨氣；

步驟3)，向該水溶液中加入醇類溶劑，并控制溫度進(jìn)行重結(jié)晶，將析出的晶體離心洗滌，干燥，獲得頭孢唑肟鈉精品；

步驟4)，任選將結(jié)晶母液返回步驟3)，即與醇類溶劑一起加入步驟2)獲得的水溶液中。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制得的頭孢唑肟鈉的¹H?NMR圖譜。

具體實(shí)施方式

以下按精制步驟具體描述根據(jù)本發(fā)明的純化頭孢唑肟鈉的方法。

步驟1)，將頭孢唑肟鈉粗品溶于水中，加入環(huán)己烷或乙酸乙酯萃取數(shù)分鐘至10小時(shí)，然后分離掉含有雜質(zhì)的有機(jī)相，獲得含有頭孢唑肟鈉的水相。

一般情況下，頭孢唑肟鈉粗品中還含有制備過程中引入的溶劑、各種原料和中間產(chǎn)物。另外，頭孢唑肟鈉在制備和存放過程中，特別是在較高溫度下，往往少量聚合生成微量的頭孢唑肟聚合物。