[發明專利](1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環丁烷的制備方法

有效

• 申請號: 201110184904.0
• 申請日: 2011-07-04
• 公開（公告）號: CN102372642A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 朱萬里
• 申請（專利權）人: 連云港萬科生物科技有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/08
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發明涉及一種鹽酸伊伐布雷定重要中間體的合成方法，特別是一種?(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環丁烷的制備。?

背景技術

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine?hydrochlorid)，化學名為：3-[3-[?[?[?(7S)-3,4-二甲氧基雙環[?4.2.0?]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜卓-2酮鹽酸鹽,?是法國施維雅公司研發的第一個選擇性和特異性的心臟起搏電流抑制劑，該產品于2005年8月獲歐洲醫藥評審局(?EMEA?)批準在歐洲27個國家上市,用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛。?

鹽酸伊伐布雷定的化學結構式如下式II：?

II

關于鹽酸伊伐布雷定的合成，目前文獻報道的主要有以下幾種方法：

1、美國專利文獻US5296482中，將3-（2-碘乙基）7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮和（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并環丁烷反應制得3-[3-[[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-7-甲基]-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，然后再催化加氫反應制得伊伐布雷定。反應路線如下所示：

????

?2、在中國專利文獻CN101723897A中，以N-（3-氯代丙基）-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮與（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并環丁烷直接反應制得目標化合物3-[3-[[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-7-甲基]-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，即伊伐布雷定。合成路線如下所示：

?????

在上述2種合成方法中，均以（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并環丁烷作為反應物制備伊伐布雷定。（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并環丁烷的結構式如下所示：

I

目前對式I（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并環丁烷的合成方法報道主要有以下3種方法：?

1、歐洲專利文獻EP0534859中，對式I化合物的合成方法進行了敘述，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷為起始原料，經氰基的還原反應得到外消旋的1-氨甲基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷，再轉化成氨基甲酸酯，利用樟腦磺酸做拆分劑得到式I表示的化合物。該方法的缺點是式I的產率極低，僅有2～3%的產率。

2、在中國專利文獻CN1699331A中，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷為起始原料，經氰基的還原反應得到外消旋的1-氨甲基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷，再與N-乙酰-L-谷氨酸反應，過濾出生成的固體，再以95%乙醇經3次重結晶后加堿游離得到S構型的胺，再與氯甲酸乙酯反應制得N-乙氧羰基化合物，經四氫鋁鋰還原得到式I的化合物。該方法的主要缺點是在利用四氫鋁鋰做還原試劑，需要在回流的狀態下反應，反應過程中回流相當劇烈，容易造成沖料，給生產帶來了損失，同時四氫鋁鋰遇水遇潮極易著火，增加了生產過程中的安全隱患。同時亦因為回流反應不好控制，只能在較小反應器中進行反應，不易放大操作。?

3、在中國專利文獻CN101671265A中，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷為起始原料，經氰基的水解得到外消旋的4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸，再R-（α）-苯乙胺為拆分劑進行拆分，所得固體經三次重結晶后游離得到S構型的4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-羧酸，再經與甲胺反應、羰基的還原得到S構型的4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并環丁烷。此法的主要缺點是與甲胺反應過程中消旋化，導致異構體含量增大，且最后一步羰基還原反應中以硼氫化鈉和碘作為還原劑，生產成本較高。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術存在的不足，提供一種新的制備工藝簡單、收率高、成本低的鹽酸伊伐布雷定關鍵中間體（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并環丁烷制備方法。?

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環丁烷的制備方法，其特點是，其步驟如下：?