[發明專利]一種泰妥拉唑的新制備方法

無效

• 申請號: 201110184894.0
• 申請日: 2011-06-30
• 公開（公告）號: CN102304127A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 張發香;唐仕陽;張穎
• 申請（專利權）人: 福建省福抗藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

技術領域??本發明涉及一種泰妥拉唑的新制備方法。

背景技術??泰妥拉唑是一種新型胃H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑(質子泵抑制劑PPI)，化學名稱為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺酰基)咪唑并[4，5-b]吡啶，可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥與胃酸分泌失調有關的疾病。該藥由日本東京田邊公司、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯合開發。與同類型的其它品種相比，其抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性更強，對各種試驗潰瘍均有效，且穩定性較其它質子泵抑制劑顯著提高。

美國發明專利US4808596《Imidazo[4，5-b]pyridine?compounds?and?pharmaceutical?compositions?containing?same》公開的泰妥拉唑的合成方法見下式：

該路線2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在堿性條件下縮合得中間體2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，再氧化得泰妥拉唑。此路線為合成拉唑類藥物的經典路線，許多拉唑類藥物如奧美拉唑都可以用類似路線合成，該路線條件溫和，操作簡單。但是該路線縮合、氧化反應后處理時都使用了大量的有毒溶劑氯仿，不利于工業放大；氧化收率較低，所得到的泰妥拉唑含有未反應的原料2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，還含有副產物砜、N-氧化物、N-氧化物砜，這些副產物會妨礙泰妥拉唑的純化。

日本發明專利JP05222038《5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]imidazo[4，5-b]pyridine?and?intermediates》公開的泰妥拉唑的合成方法見下式：

以2-氯甲基-4-氯-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物與2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在堿性條件下縮合得中間體5-甲氧基-2-(4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶-N-氧化物(收率82％)，然后在甲醇鈉的甲醇溶液中回流得5-甲氧基-2-(4-氧甲基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶-N-氧化物(收率71％)，再在室溫下于二氯甲烷中用三氯化磷處理脫氧(收率95％)，最后氧化得泰妥拉唑(收率未報道)。該合成路線新穎，反應條件溫和，操作簡單，各步產率也較高，但是路線過長導致總收率不高，生產時間過長和成本上升。

發明內容??為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的是提供一種高收率、操作簡便、對環境友好和產品質量穩定的泰妥拉唑制備方法。

本發明的技術方案為：一種泰妥拉唑的新制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

1)2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶的制備：向反應瓶中加入2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶、無機堿和水，攪拌溶解，于常溫、1-2h內滴加入質量百分濃度為20-25％的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽水溶液，滴完常溫反應2-4h，反應完畢，過濾、洗滌、干燥得到2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，其中所述2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶與無機堿的摩爾比為1∶2-3，2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶與水的重量比為1∶8-12，2-巰基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶0.90-1.5。