[發明專利]一種泰妥拉唑鹽的精制方法

無效

• 申請號: 201110181415.X
• 申請日: 2011-06-30
• 公開（公告）號: CN102276602A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 唐仕陽;張發香;張穎
• 申請（專利權）人: 福建省福抗藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

技術領域

本發明涉及一種新型胃H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑(質子泵抑制劑PPI)泰妥拉唑鹽的精制方法，特別是涉及泰妥拉唑鋰鹽、泰妥拉唑鈉鹽和泰妥拉唑鉀鹽的精制方法。

背景技術

泰妥拉唑是一種新型胃H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑(質子泵抑制劑PPI)，化學名稱為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺酰基)咪唑并(4,5-b)吡啶，可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥與胃酸分泌失調有關的疾病。該藥由日本東京田邊公司、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯合開發。與同類型的其它品種相比，其抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性更強，對各種試驗潰瘍均有效，且穩定性較其它質子泵抑制劑顯著提高。

以奧美拉唑為代表的質子泵抑制劑的普遍缺點是它們的穩定性都非常差，儲存困難，降解速度比較快，這是由于在這些化合物的結構中都有苯并咪唑結構，整個結構呈現出類似咪唑的化學性質，即次胺結構的酸性和亞胺結構的堿性。在酸性條件下這一結構非常不穩定，會發生分解。而在堿性條件下，會以很穩定的鹽的形式存在，因此，將其制成鹽是提高穩定性的一個比較好的方法。

泰妥拉唑雖然穩定性較奧美拉唑高，但是在加熱或潮濕的條件下仍然會很快分解，因此通過將泰妥拉唑制成鹽，使穩定性得到進一步提高。美國專利US2006089376A1《Tenatoprazole?salts?and?process?of?preparation?there?of》公開了一種泰妥拉唑鹽及其制備方法，其中泰妥拉唑鈉鹽和鉀鹽采用異丙醚和N,N-二甲基甲酰胺混合溶劑為重結晶溶劑、泰妥拉唑鋰鹽采用異丙醚、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈混合溶劑為重結晶溶劑。異丙醚屬低閃點易燃液體，會生成有爆炸性的過氧化物，給安全生產帶來巨大隱患，不利于工業放大生產；N,N-二甲基甲酰胺和乙腈不容易去除，易導致最終產品中的溶媒殘留超標而影響產品的質量，較難達到藥用級要求。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種安全而又經濟且適合工業化生產的一種泰妥拉唑鹽的精制方法。

本發明的技術方案為：一種泰妥拉唑鹽的精制方法，所述精制方法包括以下步驟：

1）將1重量份的泰妥拉唑鹽粗品、3-6體積份的甲醇加入到溶解瓶中，攪拌，升溫至35-55℃，使固體泰妥拉唑鹽溶解；

2）在步驟1所述混合液中加入0.01-0.1重量份的活性炭，攪拌20~60分鐘；

3）過濾，0.5-1.0體積份的甲醇洗滌；

4）將濾液在35-50℃真空濃縮至渾濁；

5）加入6-12體積份的乙酸乙酯，攪拌2-4h；

6）過濾，每次用2-4體積份的乙酸乙酯洗滌，洗滌2~4次；

7）濕粉于35~50℃真空干燥，得到藥用級泰妥拉唑鹽。

所述泰妥拉唑鹽包括泰妥拉唑鈉、泰妥拉唑鋰或泰妥拉唑鉀。

本發明的有益效果是：本發明操作簡捷，一方面具有安全方面的優點，即減少了爆炸的危險性；另一面，還具有經濟方面的優點，所采用溶劑甲醇和乙酸乙酯易于回收套用，適合工業化生產；甲醇和乙酸乙酯容易去除，最終產品中的溶媒殘留容易合格使得產品的質量有保證。本發明制得的泰妥拉唑鹽收率高，純度高，溶媒殘留低，色澤好，穩定性好。

具體實施方式

?????本發明通過以下實施例作進一步闡述：

實施例1：

于溶解瓶中加入泰妥拉唑鈉粗品50g、甲醇150mL，升溫至35℃，攪拌至溶清，加入活性炭0.5g，攪拌20分鐘，過濾，甲醇25mL洗滌。濾液35℃真空濃縮至渾濁，加入乙酸乙酯300mL，攪拌2h；過濾，乙酸乙酯100mL/次洗滌，洗滌2次；濕粉于35℃真空干燥至恒重，得到藥用級泰妥拉唑鈉42.5g。

實施例2：

于溶解瓶中加入泰妥拉唑鈉粗品50g、甲醇300mL，升溫至55℃，攪拌至溶清，加入活性炭5g，攪拌60分鐘，過濾，甲醇50mL洗滌。濾液50℃真空濃縮至渾濁，加入乙酸乙酯600mL，攪拌4h；過濾，乙酸乙酯200mL/次洗滌，洗滌4次；濕粉于50℃真空干燥至恒重，得到藥用級泰妥拉唑鈉41.8g。

實施例3：