[發(fā)明專利]一種鹽酸莫西沙星已知雜質(zhì)的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110163437.3
• 申請(qǐng)日: 2011-06-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102267994A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱永強(qiáng);王凌燕;黃國(guó)正;朱勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

1.一種式(X)化合物的制備方法，包括如下步驟：

(a)式(I)化合物2，3，4，5-四氟苯甲酸在?；噭┳饔孟路磻?yīng)制備式(II)化合物2，3，4，5-四氟苯甲酰氯，

(b)式(II)化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成式(III)化合物2-(2，3，4，5-四氟苯基)馬來(lái)酸二乙酯，

(c)式(III)化合物在對(duì)甲苯磺酸作用下轉(zhuǎn)化為式(IV)化合物3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟苯基)丙酸乙酯，

(d)式(IV)化合物先后與原甲酸三乙酯和環(huán)丙胺反應(yīng)，制備式(V)化合物乙基-3-(環(huán)丙基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰)丙烯酰酸酯，

(e)式(V)化合物在醇鉀作用下環(huán)合反應(yīng)，得到式(VI)化合物1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯，

(f)式(VI)化合物水解后得到式(VII)化合物1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸，

(g)式(VII)化合物與式(VIII)化合物S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)制備式(X)化合物1-環(huán)丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中，所述?；噭┻x自二氯亞砜、三氯氧磷、草酰氯中的一種或幾種，該反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)催化劑為二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為-5℃～50℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)中，式(II)化合物與丙二酸二乙酯的反應(yīng)通過(guò)醇鎂法進(jìn)行，所述式(II)化合物與丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1～1∶1.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)中，先將鎂條加入乙醇和四氯化碳混合溶劑中，升溫至40～60℃后緩慢加入丙二酸二乙酯至鎂條完全溶解，緩慢降溫至-10～0℃，向其中加入2，3，4，5-四氟苯甲酰氯并保持低溫反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(c)中，對(duì)甲苯磺酸與2-(2，3，4，5-四氟苯基)馬來(lái)酸二乙酯的反應(yīng)摩爾比為5∶1～1∶1，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)溫度為80～100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(d)中，式(IV)化合物與原甲酸三乙酯的反應(yīng)溶劑為醋酸酐，反應(yīng)在100～160℃下進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(d)中，式(IV)化合物與原甲酸三乙酯反應(yīng)后，除去反應(yīng)溶劑，再以叔丁醇為溶劑在0～50℃下與環(huán)丙胺反應(yīng)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(e)中，所述醇鉀為叔丁醇鉀，所述醇鉀與式(V)化合物的摩爾比為1∶1～2∶1；所述反應(yīng)溶劑為叔丁醇，反應(yīng)溫度為30～70℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(f)中，反應(yīng)溶劑為醋酸，采用鹽酸對(duì)式(VI)化合物進(jìn)行酸化，所述鹽酸的濃度為3～5mol/L，反應(yīng)溫度為90～110℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(g)中，反應(yīng)溶劑選自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一種或幾種，式(VII)化合物與式(VIII)化合物的摩爾比為1∶1～1∶1.5，反應(yīng)溫度為30～70℃。