[發(fā)明專利]抗VEGF/PDGFRβ雙特異性抗體及其應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110154326.6
• 申請(qǐng)日: 2011-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN102250246A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 霍世元;葉亞東;滕凌;朱文華;潘鸝;路易斯易格那羅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州亞當(dāng)生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07K16/46
• 分類號(hào): C07K16/46;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本專利涉及雙特異性單克隆抗體藥物，特別涉及抗腫瘤血管新生的抗人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF/VEGF-A)和人血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)的雙特異性單克隆抗體藥物；

背景技術(shù)

早在一個(gè)多世紀(jì)以前，就有文獻(xiàn)報(bào)道過腫瘤生長(zhǎng)伴隨著新生血管生成(Ferrara?2002)。但直到1939年，才由Ide及其同事首次提出，可能存在著某種腫瘤來源的血管生長(zhǎng)刺激因子為腫瘤的生長(zhǎng)提供血管供應(yīng)(Ide?et?al.1939)。數(shù)年后，由于觀察到血管密度的增高會(huì)先于腫瘤的快速生長(zhǎng)，Algire等人認(rèn)為“腫瘤的快速擴(kuò)散取決于豐富的血管供給”(Algire?et?al.1945)。在上個(gè)世紀(jì)六十年代，Greenblatt、Shubik(Greenblatt?et?al.1968)和Ehrmann、Knoth(Ehrmann?et?al.1968)兩個(gè)研究小組的實(shí)驗(yàn)相繼提供初步證據(jù)，證實(shí)腫瘤的血管生成是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的某些可擴(kuò)散因子介導(dǎo)。

1971年，美國科學(xué)家福克曼(Judah?Folkman)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中提出，抗血管生成可能是一種有效的抗癌手段(Folkman?1971)。從七十年代早期開始，以這個(gè)前瞻性的假說為基礎(chǔ)，福克曼及其研究小組致力于從人體和動(dòng)物的腫瘤中分離某種‘腫瘤血管生成因子‘(Folkman?et?al.1971)。1978年，Gullino也提出了抑制血管生成能避免癌癥的觀點(diǎn)(Gullino?1978)。隨后，多種血管源因子(如，表皮生長(zhǎng)因子EGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-α、TGF-β，腫瘤生長(zhǎng)因子TNF-α和血管生長(zhǎng)素等)先后被發(fā)現(xiàn)(Folkman?et?al.1987)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF，也可寫作VEGF-A)是一個(gè)血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對(duì)于VEGF基因家族在血管生成調(diào)節(jié)中所扮演的角色，人們已經(jīng)深入研究了十多年之久(Ferrara?2002)。VEGF家族目前主要包括原型成員(VEGF-A)、胎盤生長(zhǎng)因子(placenta?growth?factor，PlGF)(Maglione?et?al.1991)、VEGF-B(Olofsson?et?al.1996)、VEGF-C(Joukov?et?al.1996)、VEGF-D(Orlandini?et?al.1996)。其中VEGF-A是誘導(dǎo)腫瘤血管生成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子。VEGF有3個(gè)高親合性的酪氨酸激酶受體(RTKs)，分別為VEGFR-1(Flt-1)(Shibuya?et?al.1990；de?Vries?et?al.1992)、VEGFR-2(KDR、Flk-1)(Yoshiji?et?al.1996；Ellis?et?al.1998；Tomisawa?et?al.1999)和VEGFR3(Flt-4)(Joukov?et?al.1996)。KDR是血管形成的主要調(diào)控分子，具有明顯的化學(xué)趨化和促分裂作用，與血管島、血管形成和造血有關(guān)。

腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過1～2mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。

原位雜交研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VEGF?mRNA在多種人類腫瘤中都有表達(dá)，包括肺癌(Volm?et?al.1997)、乳腺癌(Yoshiji?et?al.1996)、胃腸癌(Ellis?et?al.1998)、腎癌(Tomisawa?et?al.1999)和卵巢癌(Sowter?et?al.1997)。多家實(shí)驗(yàn)室使用多種抗VEGF的手段均已實(shí)現(xiàn)了腫瘤生長(zhǎng)的抑制，這些方法包括：針對(duì)VEGF或其受體(VEGFRs)的抗體、可溶性受體，VEGFRs酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及利用VEGF的突變異二聚體封閉其受體結(jié)合位點(diǎn)等。