[發(fā)明專利]含喜樹堿或其衍生物的凝膠緩釋注射劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110151869.2
• 申請(qǐng)日: 2011-06-08
• 公開（公告）號(hào): CN102204881A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁建東;俞麟;常廣濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/4745;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/42;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種凝膠緩釋注射劑及其制備方法。

背景技術(shù)

眾所周知，癌癥是危害各國(guó)人民生命健康的重大疾病，而手術(shù)加化療是治療癌癥的主要手段。臨床實(shí)踐證明，傳統(tǒng)化療方式治療腫瘤過程中，藥物實(shí)際達(dá)到腫瘤部位的有效濃度偏低，毒副作用大。提高藥物在腫瘤部位的富集，進(jìn)而增強(qiáng)化療效果是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。其中，腫瘤局部給藥可以人為被動(dòng)靶向到腫瘤部位，使得腫瘤局部保持高濃度，從而提高治療效果，同時(shí)減少全身毒性。

喜樹堿及其衍生物是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I可誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，喜樹堿或及其衍生物可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I及DNA形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，阻止單股斷鏈的重新鏈接，從而使細(xì)胞凋亡。拓?fù)洚悩?gòu)酶I僅存在于細(xì)胞分裂過程的S期，即DNA合成期。喜樹堿及其衍生物是S期細(xì)胞周期的特異性藥物。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在同一時(shí)間點(diǎn)僅有約10-15%左右的細(xì)胞處于S期，故如能實(shí)現(xiàn)喜樹堿及其衍生物的長(zhǎng)效釋放將更有助提高治療效果。

近年來，藥物的緩/控釋給藥系統(tǒng)發(fā)展很快，緩/控釋給藥系統(tǒng)能夠在固定的時(shí)間內(nèi)，按照預(yù)定方向向全身或某一特定器官連續(xù)釋放藥物，并且控制血藥濃度在最低有效濃度和中毒濃度之間，從而增加藥物的生物利用度，減少藥物的毒副作用，提高患者用藥的順應(yīng)性。其中，作為藥物載體的生物材料是給藥系統(tǒng)具有特定功能的關(guān)鍵因素，通過開發(fā)新的高性能的藥物載體材料，將為實(shí)現(xiàn)藥物的緩/控釋起到推動(dòng)和保障作用。水凝膠因其同機(jī)體組織很相似，具有良好的生物相容性，也同時(shí)成為一種獨(dú)到的藥物緩釋載體材料。特別是可注射的熱可逆的水凝膠材料其凝膠化的過程是一個(gè)可逆物理變化過程，不涉及有機(jī)溶劑，也無須化學(xué)反應(yīng)，故毒性低、刺激性少；同時(shí)是注射給藥，又具有微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，從而受到廣泛關(guān)注。

兩親性共聚物（聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇）的水體系有時(shí)可以呈現(xiàn)溫敏凝膠的特性。但是，單一組分的該類嵌段共聚物存在如下問題：

（1）超出一定組成和/或分子量的大小，就只能夠完全溶于水或者部分或完全變?yōu)槌恋恚瑥亩鴨适Я巳苣z－凝膠轉(zhuǎn)變、不再具有相關(guān)的熱敏凝膠化的性能；

（2）此外，部分聚合物即使可以出現(xiàn)熱敏特性，其凝膠化溫度也不合適人體應(yīng)用；

（3）其降解速率的調(diào)節(jié)范圍和動(dòng)力學(xué)過程有一定局限性，也限制了其醫(yī)學(xué)用途。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種凝膠柔順性、生物相容性、可降解性好，且具有可逆溫敏性的凝膠組合物緩釋注射劑及其制備方法。

本發(fā)明提供的凝膠組合物緩釋注射劑，由以嵌段共聚物為凝膠載體材料，喜樹堿或其衍生物為所載藥物，水為主體的分散介質(zhì)為溶媒，三者共同構(gòu)成。

本發(fā)明中，所述凝膠載體材料是兩種或兩種以上聚合物的混合物，該聚合物混合物的水體系能夠隨著溫度升高發(fā)生熱敏凝膠化，即當(dāng)溫度低于溶膠－凝膠轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，聚合物混合物可溶解于水，在溫度高于溶膠－凝膠轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，聚合物混合物的水溶液自發(fā)形成凝膠，并且這一過程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇（PEG）為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構(gòu)成的嵌段共聚物。

本發(fā)明中，凝膠組合物緩釋注射劑所載藥物選自喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠Ⅳ敱忍婵怠⒁老蔡婵怠⒇惲_替康、Karenitecin、吉咪替康、吉馬替康之一種，或其中幾種的組合。

本發(fā)明中，凝膠組合物緩釋注射劑所用溶媒是純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動(dòng)植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細(xì)胞培養(yǎng)液，或者為其它水溶液和不以有機(jī)溶劑為主體的介質(zhì)。

本發(fā)明的聚合物混合物中，有一種或一種以上嵌段共聚物的水體系單獨(dú)不具有熱敏凝膠化的性質(zhì)，這一種或一種以上嵌段共聚物本身在1－50℃范圍內(nèi)雖然能溶解于水中，但是單獨(dú)不能出現(xiàn)熱敏凝膠化；或者，一種或一種以上嵌段共聚物在1－50℃范圍內(nèi)不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而單獨(dú)也不能出現(xiàn)熱敏凝膠化。

本發(fā)明的聚合物混合物中，有一種或一種以上嵌段共聚物本身在1－50℃范圍內(nèi)均只能溶解于水中，同時(shí)，另外一種或一種以上嵌段共聚物在1－50℃范圍內(nèi)不能溶于水或不能完全溶解于水中。

本發(fā)明的聚合物混合物中，各個(gè)嵌段共聚物的水體系也可以均不具有熱敏凝膠化的性質(zhì)。

本發(fā)明的聚合物混合物中，每種嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95%，各種嵌段共聚物之和為100%。