[發明專利]一種非諾貝特酸鹽、制備方法、藥物組合物及應用

無效

• 申請號: 201110149259.9
• 申請日: 2011-06-03
• 公開（公告）號: CN102304103A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 吳豫生;鄒大鵬;李敬亞;牛成山;劉倫;郭瑞云
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D295/037
• 分類號: C07D295/037;C07D295/023;C07C59/90;C07C51/41;C07D211/12;C07C215/40;C07C213/08;A61K31/205;A61P3/06
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 陳浩

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種非諾貝特酸鹽、制備方法、藥物組合物及應用。

背景技術

高血脂癥是一類嚴重威脅人類健康的疾病，包括高膽固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，這三種疾病造成一系列臨床上的常見疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死等。高血脂疾病為常見病，多發病，隨著中國人口老齡化的到來，高血脂疾病將會逐年增多。

非諾貝特片劑已收載于中國藥典，是目前治療高血脂癥的首選藥物。非諾貝特類藥物可以有效降低低密度脂蛋白和超低密度脂蛋白水平，同時可以增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，適用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高脂蛋白血癥、高尿酸血癥、繼發性高脂蛋白血癥、高脂血癥伴糖尿病、高血壓及其它心血管疾病的治療。非諾貝特類藥物通常采用口服的方式，人體口服后，通常在十二指腸和其他胃腸道部位吸收，然后代謝出活性成分非諾貝特酸2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸。非諾貝特類藥物目前存在的最大的難題是水溶性極差，如目前常用的非諾貝特即2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸異丙酯非常難溶于水，因此不易被人體吸收，生物利用度極低。

目前為了解決非諾貝特類藥物水溶性差的問題，人們也進行了各種嘗試。例如活性成分微粉化、添加表面活性劑以及非諾貝特與表面活性劑的共微粉化等技術。但這些技術不僅工藝復雜，而且效果并不理想，無法從根本上解決非諾貝特難溶于水，在人體內吸收利用率低的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種水溶性良好的非諾貝特酸鹽。

本發明的目的還在于提供一種非諾貝特酸鹽的晶體。

本發明的目的還在于提供一種非諾貝特酸鹽的制備方法。

本發明的目的還在于提供一種以本發明非諾貝特酸鹽為活性成分的藥物組合物。

另外，本發明的目的還在于提供一種非諾貝特酸鹽的應用。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種非諾貝特酸鹽，由非諾貝特酸與胺反應制得，所述非諾貝特酸鹽的結構通式為：

?或

，

其中，

X為亞甲基、O、CH₃-N或CH₃-CH；R¹為甲基；m=0、1、2、3或4；R²為H或甲基；R³為HOCH₂CH₂OCH₂CH₂—、HOCH₂CH₂CH₂—、HOCH₂CH(OH)CH₂—、HOCH₂CH₂—、HOCH₂C(CH₃)₂—、(HOCH₂)₂CCH₃—或HOCH₂CH(CH₃CH₂)?—。

優選的，所述的非諾貝特酸鹽為：非諾貝特酸哌啶鹽、非諾貝特酸2-甲基哌啶鹽、非諾貝特酸3-甲基哌啶鹽、非諾貝特酸4-甲基哌啶鹽、非諾貝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶鹽、非諾貝特酸嗎啡啉鹽、非諾貝特酸N-甲基哌嗪鹽、非諾貝特酸二甘醇胺鹽、非諾貝特酸3-氨基丙醇鹽、非諾貝特酸3-氨基甘油鹽、非諾貝特酸N-甲基氨基乙醇鹽、非諾貝特酸2-氨基-2-甲基丙醇鹽、非諾貝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇鹽或非諾貝特酸2-氨基-1-丁醇鹽。

一種非諾貝特酸3-氨基丙醇鹽晶體，化學結構式為：

，

非諾貝特酸3-氨基丙醇鹽晶體為單晶結構，屬單斜晶系，空間群為P2₁/c，晶胞參數：a=18.5201(5)??，b=9.1733(2)??，c=12.3065(3)??，β=106.177(3)o，晶胞體積V=2007.97(9)??³，晶胞內分子數Z=4，吸收系數μ=0.220mm^-1。

一種非諾貝特酸鹽的制備方法，在溶劑中加入非諾貝特酸和胺，得反應液，之后通過室溫條件下攪拌或加熱使反應液至澄清，然后降至室溫或者冷卻，析出固體，過濾，濾餅經洗滌、干燥，得到非諾貝特酸鹽。