[發明專利]泰諾福韋的晶體

有效

• 申請號: 201110142901.0
• 申請日: 2006-06-09
• 公開（公告）號: CN102228463A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發明（設計）人: 袁建棟
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥技術(蘇州)有限公司;江蘇正大天晴藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61P31/20;A61P1/16;C07F9/6561;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是申請日為2006年6月9日，申請號為200680020778.2，發明名稱為“核苷酸類似物前體藥物及其制劑”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(英文名9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文簡稱bis-POMPMPA，以下簡稱TD)及其衍生物和應用。本發明還涉及TD的合成方法和固體狀態的TD的制備方法，本發明還涉及含有TD的組合物以及所述的組合物的制備方法。

背景技術

膦酰甲氧基核苷酸類似物是一類已知的廣譜抗病毒化合物，具有抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人體皰癥病毒等病毒的活性。9-[2-(磷酰甲氧基)乙基]腺苷(簡稱PMEA)和9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺苷(簡稱PMPA)是該類化合物中已經用于臨床抗病毒治療的兩個例子。由于膦酰甲氧基核苷酸類似物中所含的膦酸根影響人體對其的吸收，一般需要將膦酰甲氧基核苷酸類似物轉化成親脂性的前體藥物來提高它的生物利用度。例如最近被FDA批準用于乙型肝炎治療的阿德福韋雙特戊酯和用于艾滋病治療的泰諾福韋酯(tenofovir?disoproxil?fumarate)分別是膦酰甲氧基核苷酸類似物PMEA和PMPA的親脂性前藥。阿德福韋雙特戊酯和泰諾福韋酯在體內都可以被代謝成相應的有抗病毒作用的母體藥物PMEA和PMPA。

阿德福韋雙特戊酯??????????????????????PMEA

泰諾福韋酯????????????????????????????PMPA

在近期的臨床試驗中，發現阿德福韋雙特戊酯具有腎臟損害的不良反應。當阿德福韋雙特戊酯以約300mg/天的劑量使用時可以抑制艾滋病病毒(HIV)，但據相關藥物代謝動力學研究發現，300mg劑量下阿德福韋雙特戊酯被攝入人體后很大一部分分布于腎臟器官，對人體造成腎毒性；而當阿德福韋雙特戊酯分別以約50mg/天，30mg/天和10mg/天的劑量使用時，可以抑制人體的乙型肝炎病毒(HBV)復制，但每日50mg/天和30mg組的不良反應和腎功能異常的發生率較高，所以阿德福韋雙特戊酯只能以10mg/天的非優化的劑量用于乙型肝炎的治療。目前也有人提出，由于乙肝抗病毒治療的長期性，如果治療長于48周，即使使用10mg/天的低劑量，是否會出現對腎臟的蓄積毒性還尚待進一步觀察。

美國FDA批準用于艾滋病抗病毒聯合治療的泰諾福韋酯的劑量為300mg/天，由于該藥使用的劑量較大，對長期服用的病人的肝臟和腎臟等器官是很大的負擔，而且由于使用的劑量較大使得單位制劑的生產成本也較高。

現有文獻中僅有關于TD油狀物的報道，由于TD的油狀物穩定性較差，且不利于制備成合適的制劑，為了便于其在藥物制備和儲存等方面使用，常需要將其固化。迄今為止，還沒有關于固體狀態的TD的報道也沒有關于將TD固化的方法的報道。

發明概述

現在已經發現結構如式(I)所示的化合物(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤(TD)與阿德福韋雙特戊酯和泰諾福韋酯相比具有更優異的抗病毒活性和更好的安全性。該化合物是阿德福韋雙特戊酯的同系物，也是抗病毒化合物PMPA的前體藥物，在體內可以代謝成PMPA。該化合物的英文名稱為9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]-phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，英文簡稱bis-POM?PMPA，中文名還可以稱作(R)-9-[2-雙(新戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤、(R)-9-[2-雙(三甲基乙酰氧甲基)膦酰甲氧基]丙基]腺嘌呤或泰諾福韋雙特戊酯。

本發明提供了：

1)固體狀態的TD及其衍生物，包括結晶狀態的TD、TD的無定型固化物、固體狀態的TD鹽以及TD的環糊精包合物。這些以固體狀態存在的TD及其衍生物都便于工業化大規模合成且具有制備成藥物所需要的性能。

2)TD的合成方法和提純方法，包括將PMPA在極性溶劑中在有機堿的存在下與特戊酰鹵代甲酯接觸合成TD以及柱分離法，結晶法和成鹽法等提純TD的方法。

3)TD油狀物的固化方法，包括將TD油狀物轉化成結晶狀態的TD、TD的無定型固化物、固體狀態的TD鹽以及TD的環糊精包合物。

4)含有TD以及TD衍生物的穩定的組合物及制備方法。