[發明專利]2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑的合成方法

無效

• 申請號: 201110136706.7
• 申請日: 2011-05-25
• 公開（公告）號: CN102796059A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 張煜杲
• 申請（專利權）人: 蘭州天煜生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發明涉及一種2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑的合成方法。?

背景技術

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑是一種用于制備抗帕金森病藥普拉克索的中間體。帕金森病又稱震顫麻痹，是中老年人最常見的中樞神經系統變性疾病，全球60歲以上老人的發病率為1％，且隨年齡增長而發病率增加。從其潛在的市場規模來看，根據有統計數據顯示，帕金森病在西歐、北美的患病率約為70/10萬～180/10萬人；世界帕金森病患者約有400多萬人，年均發病率為8/10萬～18/10萬人口。從理論上預測，抗帕金森病藥物市場規模為100多億美元。而普拉克索作為治療帕金森病的一種新藥，于2007年上市，具有廣闊的市場前景。?

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑在合成普拉克索的過程中起到重要的作用。目前文獻報道的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑的合成路線為：?

其中從第一步開始反應產物較為復雜，整個反應過程副反應較多且后處理較為復雜，致使產品成本上升，不利于工業化生產。?

發明內容

有鑒于此，本發明提出了一種新的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑的合成方法，此方法起始原料易得，合成路線簡單，沒有大量副產物產生，易于工業化生產。?

本發明的2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑的合成方法按以下步驟進行：?

(1)1，4-環己二酮溶解于醋酸中，滴加入溴素，完畢后反應2小時，蒸餾出醋酸或將混合物倒入冰水中，所得固體用飽和碳酸氫鈉洗滌，得產物A；?

(2)將A溶解于乙醇，加入硫脲，常溫反應10小時，回收乙醇，所得固體用水洗滌，減壓烘干得產物B；?

(3)在開口容器中加入甲酸銨，加熱融解，再加入B，加熱至180℃反應2-6小時，反應結束，冷卻后依次用冰水和冰冷卻后的丙酮洗滌，得產物C；?

(4)將C溶解在水中加熱到70℃，加入L-酒石酸冷卻至室溫靜置一天析出白色晶體，再用水重結晶3次，干燥后得固體.將此固體加入水，滴加鹽酸至完全溶解，10℃攪拌下加入85％氫氧化鈉溶?液析出大量沉淀，過濾，冰水洗滌，干燥得D，即為2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑。?

本發明與以往技術相比，具有以下優點：(1)第一步反應是1，4-環己二酮發生溴代反應，通過控制溴素和1，4-環己二酮的投料比，防止了大量副產物的產生，獲得了不錯的收率，節約了成本；(2)第三步反應，醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得到伯胺，此處用甲酸胺生成的副產物更少，收率更高，綜合生產成本更低；(3)此合成方法采用中間體階段除雜的辦法，使得最后產品的純化過程非常的簡單和高效，最終產品純度穩定在96％以上。?

本發明的其它特征和優點將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本發明而了解。?

具體實施方式

以下本發明的實施例進行說明，應當理解，此處所描述的實施例僅用于說明和解釋本發明，并不用于限定本發明。?

下面對本發明的實施例進行說明。?

實施例1?

2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑的合成方法按以下步驟進行：?

(1)1，4-環己二酮溶解于醋酸中，滴加入溴素，完畢后反應2小時，蒸餾出醋酸或將混合物倒入冰水中，所得固體用飽和碳酸氫鈉洗滌，得產物A；?

(2)將A溶解于乙醇，加入硫脲，常溫反應10小時，回收乙醇，所得固體用水洗滌，減壓烘干得產物B；?

(3)在開口容器中加入甲酸銨，加熱融解，再加入B，加熱至180℃反應2-6小時，反應結束，冷卻后依次用冰水和冰冷卻后的丙酮洗滌，得產物C；?

(4)將C溶解在水中加熱到70℃，加入L-酒石酸冷卻至室溫靜置一天析出白色晶體，再用水重結晶3次，干燥后得固體.將此固體加入水，滴加鹽酸至完全溶解，10℃攪拌下加入85％氫氧化鈉溶液析出大量沉淀，過濾，冰水洗滌，干燥得D，即為2，6-二氨基-4，5，6，7，-四氫苯并噻唑。?

以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。?