[發明專利]咖啡酰奎寧酸及其衍生物在制備抗補體藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110134403.1
• 申請日: 2011-05-23
• 公開（公告）號: CN102266318A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 孫連娜;席忠新;孫蕾;李霞;趙貴鈞;王燕;陳偉;陳萬生
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P37/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及抗補體藥物，具體涉及咖啡酰奎寧酸及其衍生物在制備抗補體藥物中的應用。

背景技術

補體系統是人體重要的免疫防御系統之一，但激活的補體有生理和病理兩方面作用：補體系統的正常激活在消滅外來微生物、清除肌體內損傷或死亡的細胞和組織以及維持機體的平衡中起著重要的作用；補體系統非正常激活會引起人體免疫系統的過度反應，造成人體自身正常組織的損傷，參與多種疾病的病理過程。目前已證明，類風濕性關節炎、腦卒中、腎炎、系統性紅斑狼瘡、老年性癡呆、缺血性再灌注、急性心肌梗死、急性呼吸窘迫綜合癥等多種疾病均與補體的過度激活相關。雖然大量的免疫抑制劑已投入使用，并取得了良好的效果，但長期應用會降低機體的防御能力，產生多種并發癥，造成感染等潛在的副作用。為了充分發揮補體抑制劑的療效，降低不良反應，高效低毒的具有抗補體活性的天然產物的研究與開發受到國內外學者的廣泛關注。

咖啡酰奎寧酸類(caffeoylquinic?acid)化合物是一類由奎寧酸和不同數目的咖啡酸通過酯化反應縮合而成的酚酸類天然化合物。根據咖啡酰基的數目不同可分為單咖啡酰奎寧酸、二咖啡酰奎寧酸、三咖啡酰奎寧酸和多咖啡酰奎寧酸。單咖啡酰奎寧酸類化合物在植物界分布較廣，最常見的是綠原酸(3-O-咖啡酰奎寧酸)。此外，還有1-O-咖啡酰奎寧酸、4-O-咖啡酰奎寧酸、5-O-咖啡酰奎寧酸；二咖啡酰奎寧酸類化合物是目前研究的熱點，在菊科、豆科、傘形科、忍冬科、旋花科等植物中廣泛存在，除了常見的1，3-二咖啡酰奎寧酸、1，4-二咖啡酰奎寧酸、1，5-二咖啡酰奎寧酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡酰奎寧酸4，5-二咖啡酰奎寧酸外，人們還發現了二咖啡酰奎寧酸甲酯和丁酯；三咖啡酰奎寧酸和多咖啡酰奎寧酸僅在少數幾種植物中存在，3，4，5-三咖啡酰奎寧酸是在植物中存在形式最多的，主要存在于甘薯的葉、Lychnophora?ericoides的根和巴西蜂膠等植物中。近年來隨著人們對植物化學成分的不斷探索，一些罕見的咖啡酰奎寧酸類化合物如1，3，4-三咖啡酰奎寧酸、1，3，5-三咖啡酰奎寧酸、1，4，5-三咖啡酰奎寧酸以及1，3，4，5-四咖啡酰奎寧酸也被發現，具有抗氧化、抗炎、抗微生物作用、肝細胞保護作用、抑制血小板聚集作用、神經保護作用等。這類化合物對糖代謝相關的酶、黃嘌呤氧化酶、血管緊張素轉換酶都有抑制作用。其中二咖啡酰奎寧酸片已被開發成新藥，具有顯著的抗乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病病毒(HIV)的作用(CN?96111691.9；EP1008344；US6331565)。二咖啡酰奎寧酸還可用于治療冠狀病毒感染的疾病(CN03128729.8)、支原體感染的疾病(CN201010182593.X)、糖尿病及相關疾病(CN200610065080.4)等。咖啡酰奎寧酸類化合物在植物中分布廣泛，并且具有多種藥理活性，但綜觀國內外的報道，均未見咖啡酰奎寧酸及其衍生物抗補體及其制備補體抑制性藥物的報道。

本發明人曾研究報道了鼠曲草提取物用于制藥(中國專利申請號：201110059384.0)，現進一步研究發現從鼠曲草中分離得到的單體化合物咖啡酰奎寧酸有顯著的抗補體活性，而且各單體化合物的活性均要強于鼠曲草總提物的活性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究咖啡酰奎寧酸及其衍生物的抗補體活性，進一步設計開發新藥。

本發明提供了咖啡酰奎寧酸及其衍生物在制備抗補體藥物中的應用，所述咖啡酰奎寧酸及其衍生物如下列結構式I：

式I

其中R₁、R₂，、R₃，或R₄可為相同或不同，它們分別為H或咖啡酰基，條件是不能同時為H。

R₅為H，CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂CH₂CH₃。

所述咖啡酰奎寧酸及其衍生物包括它們的對映體。

本發明所述咖啡酰奎寧酸及其衍生物包括下列化合物：

3-O-咖啡酰奎寧酸(綠原酸)1；

4，5-二咖啡酰奎寧酸甲酯2；

1，4-二咖啡酰奎寧酸3；

1，3-二咖啡酰奎寧酸4；

1，5-二咖啡酰奎寧酸5；