[發明專利]丙戊酸鎂注射液及其制備工藝

無效

• 申請號: 201110130586.X
• 申請日: 2011-05-20
• 公開（公告）號: CN102784098A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 唐敦立
• 申請（專利權）人: 湖南省湘中制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/19;A61K47/04;A61K47/12;A61P25/04;A61P25/08;A61P25/18;A61P9/06
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技術領域：

本發明涉及一種抗癲癇藥，具體是丙戊酸鎂注射液及其制備工藝。

背景技術：

丙戊酸類系列藥物屬廣譜抗癲癇藥，以其療效確切，作用穩定，毒副反應少而被推為抗癲癇首選藥物。國內外文獻資料和有關臨床試驗表明，丙戊酸鎂具有抗偏頭痛用途，比苯噻啶療效好；抗躁狂療效與碳酸鋰相似，但副作用比碳酸鋰少；丙戊酸鎂還具有抗心律不齊，抗焦慮、抗艾滋病、抗癌等作用，極具發展潛力。丙戊酸鎂現市場銷售只有片劑、緩釋片劑，對于癲癇持續狀態、急性偏頭痛，急性躁狂、心律不齊必須起效迅速，現國內外用的是進口丙成酸鈉注射液。臨床已證實丙戊酸鎂療效優于丙戊酸鈉，硫酸鎂就用于抗驚厥，抗偏頭痛和抗心律不齊。

發明內容：

本發明的目的就是提供一種丙戊酸鎂注射液及其制備工藝，使丙戊酸鎂能及時用于治療癲癇持續狀態、急性偏頭痛、急性躁狂，心律不齊等患者。

本發明的技術方案是：丙戊酸鎂注射液是由下列物質制備而成(按重量百分比計)

根據上述技術方案，丙戊酸鎂為白色粉末，分子量310.71，分子式為C₁₆H₃₀O₄Mg，化學結構式為：

其在稀酸中略溶，在水及乙醇中微溶。氯化銨為無機鹽，在此作為穩定劑使用。丙戊酸鎂注射液澄明度易出問題，究其原因是易生成碳酸鎂和氫氧化鎂沉淀的影響，氯化銨一是調節藥液的PH值，二是銨離子可以與某些雜質離子結合，從而使丙戊酸鎂注射液不產生沉淀。枸櫞酸用于調節溶液的pH值。注射用水和乙醇、丙二醇作為溶劑用。

本發明提供的丙戊酸鎂注射液的制備工藝是：將丙戊酸鎂溶于注射用水中，加入氯化銨和枸櫞酸，使溶解后，加入適量活性炭。于60～90℃保溫10～60分鐘，抽濾，濾液根據含量再添加注射用水或乙醇或丙二醇，再用微孔濾膜過濾，在氮氣流下灌封成2～500ml/支或瓶，最后用100℃以上流通蒸汽滅菌10～60分鐘即可。

附圖說明：

圖1丙戊酸鎂注射液一次腹腔注射大白鼠血與腦組織血藥濃度-時間曲線

圖2丙戊酸鎂注射液多次腹腔注射大白鼠血與腦組織血藥濃度-時間曲線

具體實施方式：下面通過實例對本發明進一步說明：

實施例：

將丙戊酸鎂20g置于400ml新鮮放冷的注射用水中，攪拌，待溶后，補加注射用水550ml，加入氯化銨4g，使溶后，加活性碳5g，70～80℃保溫20分鐘后，抽濾，測含量，根據含量補加注射用水至全量，混勻，用微孔濾膜過濾，在氮氣流下灌封成10ml/支。最后用100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。

按上實施列配制多批樣品，按規定檢查澄明度、含量、pH值、滲透壓均符合規定。pH值為7.0～8.5，符合注射劑pH應控制在pH4～9范圍的一般要求。注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓(正常范圍內280～310mos/L，平均為298mos/L)相等或接近。取丙戊酸鎂注射液適量，在FM-4冰點滲透壓計(上海醫科大學儀器廠生產)進行滲透壓測定，測得滲透壓值為285～308mosm/L，均符合要求。無菌檢查，熱原檢查，安全性試驗，穩定性試驗等結果均符合注射劑的一般質量要求。

急性毒性試驗：丙戊酸鎂注射液小鼠靜脈注射iv?LD₅₀為214.70±22.93mg/kg；腹腔注射ip?LD₅₀為417.20±59.71mg/kg，應屬毒性較低的藥品。

異常毒性試驗：丙戊酸鎂注射液分別對小鼠靜脈、腹腔、皮下、口服0.5ml/只四種不同徐徑給藥，均無死亡和不良反應出現。

體外溶血試驗：丙戊酸鎂注射液體外溶血試驗無論肉眼觀察還是顯微鏡鏡檢均未見該藥對紅細胞有溶血作用。

單次ip丙戊酸鎂150mg/kg后，大白鼠的血、腦組織中VPA濃度-時間曲線如圖1。VPA在血、腦組織中的藥代動力學參數如表1。ip后VPA很快被吸收，達峰時間為0.23h，同時VPA進入腦內的速度亦快，達峰時間為0.26h。如圖1所示，由于VPA的腸肝循環產生第二峰濃度，可通過AUC_2-12來估計VPA的腸肝循環的情況。

表1單次i.p實驗血、腦組織中VPA的藥代動力學參數

注：Ke：消除速率常數???Vd：表現頒容積??Tmax：達峰時間

????????Cmax：峰濃度???Cl：總清除率????C₂max：第二峰濃度