[發(fā)明專利]一種多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物的緩釋制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110127009.5
• 申請(qǐng)日: 2011-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN102784111A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李軍;孫麗芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東綠葉制藥有限公司;南京綠葉思科藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/00;A61K45/08;A61K31/381;A61K47/34;A61K47/30;A61P25/16
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物的緩釋制劑

背景技術(shù)

多巴胺受體激動(dòng)劑為治療帕金森癥的一類重要藥物，目前臨床使用的多巴胺受體激動(dòng)劑有多巴胺激動(dòng)劑類藥物為羅替可丁(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、培高利特(pergolide)、特麥角脲(terguride)、喹高利特(quinagolide)、卡麥角林(cabergoline)及其它們的衍生物或藥用鹽；處于臨床試驗(yàn)階段的品種有sumanirole、pardoprunox(SLV-308)、adrogolide(ABT-431)，Dinapsoline和ergoline(BAM-1110))及它們的衍生物或藥用鹽等。

上述藥物臨床上多采用口服制劑或透皮制劑給藥。雖然口服用藥方便，但晚期帕金森癥患者常常伴隨記憶減退，會(huì)漏服藥物，導(dǎo)致病情惡化；另外、口服給藥后濃度波動(dòng)較大，會(huì)導(dǎo)致副作用增加，并出現(xiàn)“開關(guān)效應(yīng)”；胃腸道及肝臟首過效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度降低，如，羅替可丁由于肝首過效應(yīng)，其口服生物利用度很低，僅為1％-5％，所以不適合于口服劑型。另一方面，普通透皮制劑如軟膏、硬膏等透皮吸收存在不足，而且由于透皮吸收影響因素較多，藥物吸收常有變動(dòng)，而且、透皮吸收劑受到皮膚低滲透性的影響，也造成攝入量低，生物利用度低，個(gè)體差異大等問題，治療效果受到限制，尤其對(duì)中晚期帕金森病患者，其療效很受局限。

采用非腸道給藥如注射給藥可以避免首過效應(yīng)，但是由于羅替可丁、普拉克索等半衰期短，僅有數(shù)小時(shí)，一日需多次給藥。其它的一些藥物，雖然半衰期相對(duì)長(zhǎng)些，但是至少也需要每天或隔天給藥，因此也難言有利于向帕金森癥患者的給藥。

因此，希望提供一種多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物的長(zhǎng)效緩釋制劑，最好是不經(jīng)過口服，而是例如經(jīng)肌肉或皮下等給藥，同時(shí)可持續(xù)平穩(wěn)釋放藥物幾周、幾個(gè)月甚至更長(zhǎng)，以最大限度減少帕金森病患者服藥的痛苦。

CN1531428A(WO2002/015903)公開了一種羅替可丁的貯庫型(Depot?form)緩釋制劑，其中使用了將羅替可丁鹽酸鹽懸浮于油性溶劑得到的所謂“貯庫”，可以將給藥間隔延長(zhǎng)到1日以上。CN1531428A中雖然也通過引用在先文獻(xiàn)EP0625069(CN1090172A)提到了可以制備羅替可丁的微?；蛘呶⒛z囊(即本發(fā)明中的緩釋微球)實(shí)現(xiàn)緩釋，但是對(duì)于羅替可丁的微膠囊、緩釋微球等的組成、比例等并無任何公開。

要實(shí)現(xiàn)可以一周、兩周甚至一個(gè)月乃至更長(zhǎng)時(shí)間給藥一次的長(zhǎng)效緩釋制劑，不僅要求緩釋制劑能夠在體內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定地釋放藥物，使患者在上述給藥期間體內(nèi)能夠保持有效的血藥濃度，而且還要使該藥物注射到體內(nèi)時(shí)不會(huì)產(chǎn)生過大的副作用。這就要求制備緩釋制劑時(shí)不僅要對(duì)藥物量的使用范圍有嚴(yán)格的要求，而且對(duì)輔料的使用及其用量的范圍也要求很嚴(yán)格。只有這樣，才能真正實(shí)現(xiàn)一周或兩周以上甚至一個(gè)月給患者服藥一次，并能達(dá)到很好的治療效果。

上述CN1531428A和CN1090172A對(duì)于多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物的緩釋制劑和輔料并無任何公開，因此，實(shí)際上包括羅替可丁的多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物長(zhǎng)效緩釋制劑(給藥間隔長(zhǎng)達(dá)1周或2周甚至一個(gè)月以上)仍然是未知的。

本發(fā)明人等為了實(shí)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物的長(zhǎng)效緩釋目的進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)通過采用生物可降解高分子均勻包埋藥物而成制成注射用緩釋微球、植入體和注射用凝膠等，通過經(jīng)肌肉或皮下給藥，可持續(xù)平穩(wěn)釋放藥物幾周至幾個(gè)月，同時(shí)具有生物利用度高，血藥濃度波動(dòng)小，給藥次數(shù)大大減少等優(yōu)點(diǎn)。與傳統(tǒng)口服制劑相比，可以減少副作用的產(chǎn)生，降低“開關(guān)效應(yīng)”出現(xiàn)的頻率，同時(shí)顯著提高生物利用度，增加患者用藥的依從性，最大程度的發(fā)揮該類藥物的治療效果?；谝陨习l(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一在于克服現(xiàn)有技術(shù)中多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物緩釋制劑中存在的前期藥物釋放緩慢的問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種緩釋制劑，包括多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物和生物可降解的藥用高分子輔料，其中多巴胺受體類激動(dòng)劑藥物重量含量為5-50％，藥用高分子輔料重量含量為50-95％，所述生物可降解的藥用高分子輔料包括低分子量的可降解的藥用高分子輔料和高分子量的可降解的藥用高分子輔料。