[發明專利]六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1(H)-1,4-二氮雜卓鹽酸鹽無定型化合物

有效

• 申請號: 201110121404.2
• 申請日: 2011-05-12
• 公開（公告）號: CN102229601A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/551;A61P9/10;A61P9/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1(H)-1,4-二氮雜卓鹽酸鹽(鹽酸法舒地爾)的無定型形化合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種無定型化合物態制造改善和預防由多種原因引起的缺血性腦血管疾病，諸如腦梗塞、椎基底動脈供血不足、蛛網膜下腔出血后引起的遲發性腦血管病、腦外科手術后及介入治療后引起的腦血管痙攣、短暫性腦缺血發作等腦缺血相關疾病的應用。

背景技術

鹽酸法舒地爾是目前唯一臨床可用的Rho激酶抑制劑即新型細胞內Ca拮抗劑，主要藥理作用：具有抗血管痙攣的效應，其明顯強于維拉帕米（verapamil）、尼莫地平（nimodipine）等的擴血管作用。體外實驗發現，法舒地爾能有效抑制由Ca2+、高鉀、去甲腎上腺素（noradrenaline）、組胺（histamine）、血管緊張肽Ⅱ（angiotensinⅡ）、5-前列腺素（prostaglandin,PG）F2α等誘發的血管收縮，其效應不被阿托品（atropine）、普萘洛爾（propranolol）、茶堿（theophylline）、吲哚美辛（indomethacin）等影響，明確了鹽酸法舒地爾對血管平滑肌的直接松弛作用。鹽酸法舒地爾在無Ca2+、高Ca2+時仍能發揮抗血管收縮的作用，但不降低Ca2+，表明其作用不依賴于細胞外Ca2+，而是拮抗胞內Ca2+，完全不同于傳統細胞膜鈣通道阻滯藥。

腦血管作用，鹽酸法舒地爾強效擴張腦實質動脈（主要擴張中、小動脈，如Willis環等），而對全身血壓影響輕微，提示其擴血管作用有腦血管選擇性，且其對腦循環的效應明顯強于臨床現有的鈣通道阻滯劑。

心血管作用，法舒地爾能逆轉粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構等心血管疾病的發展，對抗心肌缺血。法舒地爾能明顯降低心室肥厚指數、改善血流動力學和心臟功能，可降低病理性高血壓并抑制相關血管損傷的形成，而不影響正常血壓，法舒地爾亦有心肌保護效應。心臟移植術后，法舒地爾長期應用以能顯著抑制心臟同種異體移植物的血管內膜增厚及管周纖維化。法舒地爾還能改善糖尿病等所致的血管內皮功能障礙。

鑒于上述藥理作用，鹽酸法舒地爾作為一個新型、高效的血管擴張藥物，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下隙出血（SAH）患者的預后，是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，在防治心腦血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潛力，有望成為頗具前景的新型腦、心血管活性藥物。

該藥于1995年6月在日本由旭化成公司上市，目前國內已能生產。

鹽酸法舒地爾（Fasudil?hydrochloride，又名HA1077，AT877），化學名為六氫-1-（5-異喹啉磺?；?1（H）-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，hexahydro-1-

(5-isoquinolylsulfony)-1H-1,4-diazepime?hydrochloride,分子式：C14H17N3O2S.HCl，結構式如下：

鹽酸法舒地爾結構式

鹽酸法舒地爾的發展前景：鹽酸法舒地爾已經上市多年，在藥物安全性和藥代動力學方面已獲得了較多的資料。其最初以治療蛛網膜下隙出血（subarachnoid?hemorrhage）藥物在日本上市，臨床實踐表明人體對此藥有較好的反應性。法舒地爾對包括心絞痛、高血壓、冠脈血管痙攣、冠脈再通手術后再狹窄和動脈粥樣硬化在內的心血管疾病均有較好的治療作用。一般耐受性良好，不良反應多為輕微。鹽酸法舒地爾易溶于水，其注射劑完全以水為溶媒，避免了有機溶媒的不適反應。此藥口服吸收有效，半衰期很短，在體內很快轉化為羥基法舒地爾。盡管其腦心血管活性作用機制及深入機制仍有待進一步研究，但鹽酸法舒地爾前景看好，其臨床應用可能還將不斷擴展。

鹽酸法舒地爾有多種制備方法，因制備方法尤其是精制方法不同，得到無水物和水合物，如美國專利4,678,783、歐洲專利公開0,187,371、中國專利申請200910224197.6、中國專利申請201010100169.6、中國專利申請201010198463.5、中國專利申請201010502306.9、中國專利申請201010501136.2得到無水物，而WO97/02260(EP0,870,767A1和中國專利公開CN1183782A)、中國專利公開CN1019854444A(申請號201010258730.3)得到不同的水合物。