[發(fā)明專利]一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110120190.7
• 申請(qǐng)日: 2011-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN102775354A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌青;黃乾歷;沈廣霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無錫立諾康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/90
• 分類號(hào): C07D233/90
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法。

背景技術(shù)

咪唑在生化和藥化中都很重要，例如組氨酸是人體必需的氨基酸之一，其脫酸產(chǎn)物-組織胺具有降低血壓、收縮子宮等作用，應(yīng)用于醫(yī)藥上。組氨酸、組織胺都是咪唑類化合物。又如治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的他巴唑，新麥卡唑，抗真菌藥克霉唑等都是咪唑衍生物。

4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯作為一類重要的咪唑化合物，不僅是一種有用的合成中間體，并且在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具有較高應(yīng)用價(jià)值。例如4-苯基-5-羧酸咪唑目前在霍金氏病、淋巴細(xì)胞性白血病、睪丸癌類新藥開發(fā)(US2003/100576，US2005/14765)中得到了廣泛應(yīng)用。近年來，4-芳基-5-羧酸咪唑的酯類衍生物在新藥研發(fā)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用中日顯活躍(US2008/45542)。4-芳基-5-羧酸咪唑的有機(jī)合成方法研究對(duì)于新醫(yī)藥研發(fā)具有重要意義。

已有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的合成方法的報(bào)道如下：

苯甲酰乙酸酯在丁醚、乙醚等溶劑中，通氧化氮?dú)怏w氧化生成二羰基羧酸酯，再用醋酸銨、醋酸、甲醛進(jìn)行關(guān)環(huán)。該方法用到氧化氮?dú)怏w，反應(yīng)操作麻煩，毒性大，環(huán)境污染嚴(yán)重。

二、

苯甲酰乙酸乙酯用Dess-Martin氧化劑進(jìn)行亞甲基氧化，再關(guān)環(huán)生成相應(yīng)4-苯基-5-羧酸咪唑的酯。該方法所用氧化劑Dess-Martin價(jià)格貴，成本高，不適于工業(yè)生產(chǎn)。

三、

此方法是異氰基乙酸甲酯與苯甲腈直接進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，但是原料異氰基乙酸甲酯市場(chǎng)價(jià)格高，成本非常昂貴。另外，苯甲腈易得，其它芳基甲腈不易得，該方法適用性不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的制備方法中，成本高，適用性低，操作麻煩，毒性大，不適于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法。本發(fā)明的工藝方法操作方便，原子經(jīng)濟(jì)性高，適于工業(yè)化，適用于合成系列的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯。

因此，本發(fā)明涉及一種合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的工藝方法，其包含下列步驟：在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即可；

其中，R為C₆～C₁₀芳香基(優(yōu)選苯基)或C₁-C₆雜環(huán)芳基，雜原子為N，O或S；R’為C₁～C₅烷基(優(yōu)選乙基)；關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為100℃～140℃(優(yōu)選100℃～135℃)；所述的甲酰胺的摩爾量多于化合物2；所述的甲酸的重量為化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的質(zhì)量濃度為85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量為化合物2的1～5倍。

其中，所述的甲酰胺的用量較佳的為化合物2的摩爾量的2～5倍，更佳的為3～4倍。所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)的時(shí)間可以通過檢測(cè)反應(yīng)完全為止，一般為12～24小時(shí)。

上述關(guān)環(huán)反應(yīng)也可在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的能夠溶解反應(yīng)物2，且對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑。

上述關(guān)環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行后處理純化，本發(fā)明優(yōu)選下述后處理方法：將反應(yīng)液加水和有機(jī)溶劑稀釋，用無機(jī)堿調(diào)pH至7～8，析出固體，將固體過濾，水洗，干燥，即可。其中，所述的有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)的極性溶劑，如乙酸乙酯。所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)調(diào)節(jié)pH值的無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種，可以以飽和碳酸鈉溶液的形式調(diào)節(jié)pH值。所述的有機(jī)溶劑與水的體積比較佳的為1∶1～1∶6。

本發(fā)明中，所述的化合物2可由下列方法制得：將化合物1進(jìn)行羰基的α-氫的氯代反應(yīng)，即可；

其中，所述的氯代反應(yīng)的方法和條件均可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：干燥有機(jī)溶劑中，將化合物1和二氯化砜(SO₂Cl₂)進(jìn)行氯代反應(yīng)，即可。