[發明專利]一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法

無效

• 申請號: 201110120190.7
• 申請日: 2011-05-10
• 公開（公告）號: CN102775354A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 凌青;黃乾歷;沈廣霞
• 申請（專利權）人: 無錫立諾康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的工藝方法，其包含下列步驟：在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進行關環反應，即可；

其中，R為C₆～C₁₀芳香基或C₁-C₆雜環芳基，雜原子為N，O或S；R’為C₁～C₅烷基；關環反應的溫度為100℃～140℃；所述的甲酰胺的摩爾量多于化合物2；所述的甲酸的重量為化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的質量濃度為85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量為化合物2的1～5倍。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：R中，所述的C₆～C₁₀芳香基為苯基；和/或，R’中，所述的C₁～C₅烷基為乙基。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的關環反應的溫度為100℃～135℃。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的2～5倍。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于：所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的3～4倍。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的關環反應的時間通過檢測反應完全為止。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于：關環反應結束后，進行下述后處理方法：將反應液加水和有機溶劑稀釋，用無機堿調pH至7～8，析出固體，將固體過濾，水洗，干燥，即可；其中，所述的有機溶劑為本領域常規的極性溶劑；所述的有機溶劑與水的體積比為1∶1～1∶6。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：將化合物1進行羰基的α-氫的氯代反應，即可；

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于：所述的氯代反應包含下列步驟：干燥有機溶劑中，將化合物1和二氯化砜進行氯代反應，即可；其中，所述的干燥有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、氯仿和環己烷中的一種或多種；所述的二氯化砜的用量為化合物1的摩爾量的1～2倍；所述的氯代反應的時間以通過檢測反應完全為止；所述的氯代反應的溫度為10～40℃。

10.一種合成如式4所示的4-芳基-5-羧酸咪唑的工藝方法，其包含下列步驟：

(1)按照權利要求1～9任一項所述的制備方法制得化合物3；

(2)將步驟(1)所得化合物3進行酯的水解反應，即可；

其中，R和R’的定義如權利要求1～9任一項所述。

11.如權利要求10所述的方法，其特征在于：所述的酯的水解反應包含下列步驟：反應溫度為55～75℃，有機溶劑中，在無機強堿的作用下，將化合物3進行酯的水解反應，即可；其中，所述的有機溶劑為乙醇、丙酮、二氧六環、四氫呋喃和甲醇中的一種或多種；所述的無機強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種；所述的無機強堿的用量為化合物3的摩爾量的1～4倍；所述的酯的水解反應的時間通過檢測反應完全為止；所述的酯的水解反應的溫度為60℃～65℃。