[發明專利]制備苯并氮雜*化合物或其鹽的方法

有效

• 申請號: 201110096070.8
• 申請日: 2006-09-01
• 公開（公告）號: CN102219741A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 鳥澤保廣;阿部薰;六車寧成;藤田繁和;小川英則;宇積尚登;三宅將仁
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;A61K31/55;A61P9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌

1.純度高于99.5％的高純度7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽。

2.7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽，其基本上不含至少一種選自以下的苯并氮雜化合物：7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物A)、7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物B)、7-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜(化合物C)，和7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物D)。

3.純度高于99.5％的高純度7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽，其通過下述方法制備，該方法包括使通式(1)的苯并氮雜化合物或其鹽在選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷的氫化試劑以0.1～1mol每1mol化合物(1)的量的存在下發生還原：

其中R¹是2-甲基，R²是2-甲基，以及X¹是7-氯基。

4.7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽，其基本上不含至少一種選自以下的苯并氮雜化合物：7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物A)、7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物B)、7-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜(化合物C)，和7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物D)，所述化合物或其鹽通過以下方法制備：使通式(1)的苯并氮雜化合物或其鹽在選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷的氫化試劑以0.1～1mol每1mol化合物(1)的量的存在下發生還原：

其中R¹是2-甲基，R²是2-甲基，以及X¹是7-氯基。

5.權利要求3或4的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽，其通過權利要求3或4的方法制得，以0.25～1mol每1mol化合物(1)的數量使用的硼氫化鈉。

6.權利要求3或4的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其鹽，其通過權利要求3或4的方法制得，以0.25～0.5mol每1mol化合物(1)的量使用硼氫化鈉。

7.一種藥物組合物，其含有權利要求1所述的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其藥物可接受的鹽作為活性成分。

8.一種藥物組合物，其含有權利要求2所述的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜或其藥物可接受的鹽作為活性成分。

9.一種苯并氮雜化合物，其選自7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[N-(2-甲基苯甲?；?-N-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物A)或其鹽、7-氯-5-羥基-1-{2-甲基-4-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]-苯甲?；鶀-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物B)或其鹽、7-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3-二氫-1H-1-苯并氮雜(化合物C)或其鹽，或7-氯-5-[2-甲基-4-[2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜(化合物D)或其鹽。