[發明專利]非布司他的新晶型和其制備方法以及應用

有效

• 申請號: 201110093026.1
• 申請日: 2011-04-14
• 公開（公告）號: CN102731430A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 張晶
• 申請（專利權）人: 沈陽禾晶醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別提供了一種非布司他的新晶型M及其制備方法，以及用于制備治療高尿酸血癥的相關疾病的藥物的應用。

背景技術

非布司他（Febuxostat）

化學名稱：2-（3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸

化學結構式：

分子式：C₁₈H₂₂N₂O₄S

非布司他是日本帝人公司開發的具有一種全新高效的非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制次黃嘌呤生成黃嘌呤，從而抑制尿酸形成。因此能有效地降低痛風病人體內的尿酸水平，改善痛風患者的癥狀，而且它在治療濃度時并不會抑制嘌呤、嘧啶合成和代謝過程中的其它酶。非布司他在臨床上用于已出現尿酸沉積（包括痛風石、痛風性關節炎）的慢性高尿酸血癥的治療。歐盟已于2008年5月份批準其上市，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2009年2月批準該藥用于治療痛風，并于2009年3月上市，這是近40年來首個獲FDA批準的用于治療伴有高尿酸血癥痛風患者的新藥。

非布司他是一個多晶型的藥物。中國專利申請CN?1275126記載了由日本帝人公司發明的該化合物的A、B、C、D、G晶型晶體和無定形及其制備方法。重結晶溶劑為甲醇和水。其中晶體B、D穩定性差，在放置過程中發生轉晶；晶體C、G雖然性質穩定，但由于制備方法復雜，因此晶體缺乏工業價值。晶體A以亞穩態存在，具有較好的穩定性。上海醫工院和浙江華海申請專利CN?101139325A，記載了Ⅰ晶型和Ⅱ晶型及其制備方法。其中Ⅰ晶型使用乙酸乙酯重結晶，Ⅱ晶型采用乙醇和水重結晶。上海醫工院和浙江華海申請專利CN?101412700A，記載了Ⅲ晶型及其制備方法，重結晶溶劑為乙酸乙酯。兩篇專利CN?101139325A，CN?101412700A所訴的Ⅰ晶型和Ⅲ晶型均以乙酸乙酯作為重結晶溶劑，在相同的條件下得到兩種晶型令人費解。而Ⅱ晶型和天津泰普藥業申請專利CN?101525319A提及的晶型同樣以乙醇水作為溶劑，相近的結晶條件得出兩種晶型，同樣令人費解。重慶醫工院申請專利CN?1970547A，記載了H、I、J三種晶型及其制備方法，重結晶溶劑為乙腈和丙腈。重慶醫工院申請專利CN?101474175A，記載了混晶及其制備方法。上海藥物所和江蘇正大天晴申請專利CN?101386605A，記載了K晶型及其制備方法，重結晶溶劑為1,4-二氧六環。晶體A、H、I、J和K使用的重結晶溶劑均為二類溶劑，毒性大。

藥物不同的晶型可能有不同的穩定性，不同的晶型會影響其在體內的溶出和吸收，進而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性；特別是一些難溶性口服固體或半固體制劑，晶型的影響會更大，而非布司他正是難溶性藥物。基于對以上已發布的文獻分析，現有晶型中或是晶型不穩定，如晶體B、D；或是晶體不具備工業價值，如晶體C、G；或是制備工藝條件下容易出現不同晶型，因而有混晶的可能，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；或是制備工藝使用有毒試劑，致使藥品有殘留有毒試劑可能，如晶體A、H、I、J和K。因此有必要開發非布司他新的藥用晶型和開發使用低毒或無毒的結晶溶劑、易于工業生產和可再現的制備晶型的技術。

基于以上目的，本發明人進行了非布司他晶型的研究。令人驚喜的是，使用R₁COOH及其水溶液對非布司他進行重結晶，可以得到一個全新晶型M，該晶型有很好的穩定性和溶解性，適于制成各類穩定的藥物制劑并長期儲存。

發明內容???????????????????????????????????????

本發明的目的在于提供一種新型的非布司他晶型晶體，即晶型M。

本發明提供了一種非布司他新晶型，其特征在于：

該晶型晶體的X粉末衍射圖在衍射角2θ為7.20±0.2，11.01±0.2，11.69±0.2，13.75±0.2，14.61±0.2，16.58±0.2，18.23±0.2，22.09±0.2，23.27±0.2，25.91±0.2，29.66±0.2處有特征峰，具體見圖1、圖2。（“±0.2”為允許的測量誤差范圍）

其中，X粉末衍射測試條件如下：

1.?儀器：D/max—2500pc型X射線衍射儀；

2.?檢測依據：ZKJC-3-B01射線衍射分析方法；

3.?實驗條件：CuKa輻射、管電壓50kv、管電流250Ma。