[發明專利]具有酪氨酸酶抑制活性的紫羅蘭酮類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110090552.2
• 申請日: 2011-04-12
• 公開（公告）號: CN102250161A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 鄒忠梅;喻玲玲;丁剛;張宏武
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/08;A61K31/7028;A61P17/00;A61K8/60;A61Q19/02;A23L1/30
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技術領域：

本發明涉及從防己科古山龍屬植物古山龍中分離制備得到的一類紫羅蘭酮類衍生物，其制備，及其作為新的酪氨酸酶抑制劑，在醫藥、食品、日用化工領域中的應用。

技術背景：

隨著人民生活水平和審美標準的提高，人們對擁有健康美白的肌膚要求日益增加。所以，近些年皮膚美白類化妝品市場的開發日趨重視，美白化妝品已成為護膚類化妝品的主流品種之一，其消費市場在不斷擴大。研究表明，人類皮膚的顏色取決于黑色素的含量與分布，當黑色素過速增長和分布不均時，就會造成局部皮膚過黑及色素沉著，從而產生人體雀斑、褐斑等黑色素過度沉積等疾病。而酪氨酸酶是黑素生物合成途徑中的主要限速酶。酪氨酸經酪氨酸酶催化氧化生成多巴，多巴醌，并進而氧化聚合生成黑色素。目前常用美白化妝品的主要機理是通過抑制酪氨酸酶活性或阻斷酪氨酸氧化生成黑色素，從而減少黑色素的生成而達到美白皮膚的效果。因此美白劑對酪氨酸酶活性抑制率的高低成為衡量該美白劑美白效果的重要指標。

目前已有多種酪氨酸酶抑制劑用于改善或治療皮膚色斑，并已商品化，但尚不能滿足日益擴大的消費市場的需要，而且各自都存在一定的問題。其中，L-抗壞血酸的穩定性差，曲酸的效果也不理想。氫酮雖有一定效果，但其化學性質不穩定，容易氧化變色，引起皮膚永久性白斑，且具有很強的細胞毒性，而被許多國家禁止在化妝品中使用。維生素C和熊果苷是當前美白化妝品中比較常用的添加物。但是維生素C同樣非常不穩定，無法直接添加到產品中，通常采用維生素C的衍生物。而熊果苷在近年來的研究中也發現其具有抑制酪氨酸酶活性，在活性劑量下不具細胞毒性，而被開發成為商品，然而其增白效果并不理想，同時不是非常穩定。所以，有效的黑色素生成抑制劑和增白劑有著廣闊的消費市場。

而在當今社會化妝品回歸“純天然”的趨勢下，天然的美白護膚已占據主流。所以篩純天然的植物全美白劑是美白護膚品重要方向。近年來，從微生物和植物藥中分離天然的酪氨酸酶抑制劑已得到人們的普遍關注。它不但用于色素增加性皮膚病(黃褐斑、雀斑等)的臨床治療，而且可用于化妝品使膚色增白。因此，尋找活性高、安全的酪氨酸酶抑制劑仍是目前研究的一個熱點。

此外，果蔬魚蝦類保鮮是當前我國農、水產品面臨的一個迫待解決的問題，由于其得不到及時有效的保鮮方法的處理，每年給國家經濟帶來巨大的損失。而研究表明，酪氨酸酶參與了許多果蔬魚蝦的褐變反應，是這些果蔬魚蝦變褐生斑的主要原因。因此，通過尋找酪氨酸酶的特效抑制劑用于果蔬魚蝦保鮮是一種可取的有效方法。

古山龍(Arcangelisia?gusanlung?H.S.Lo)，別名黃連藤，為防己科古山龍屬植物，以藤莖及根入藥。本屬植物全球僅有3種，我國僅產1種，主要分布于海南、廣東、廣西等省區。古山龍味苦，具有清熱利濕，解毒止痛的功效，主要用于治療腸炎，瘧疾，細菌性痢疾，扁桃體炎，支氣管炎，血壓，神經性頭痛，濕疹，皮炎，陰道炎等。古山龍的化學研究始于19世紀80年代，主要含有原小檗堿類化學成分，藥理活性研究幾乎為空白。鑒于古山龍在民間的應用比較廣泛，而且其資源豐富，具有一定的開發價值。

發明內容：

本發明的目的是提供一類具有酪氨酸酶抑制作用的紫羅蘭酮類衍生物，提供了紫羅蘭酮類衍生物從防己古山龍屬植物古山龍中分離制備的方法，及其在美白護膚中的應用。

本發明從古山龍藤莖中提取分離得到的具有酪氨酸酶抑制作用的紫羅蘭酮類衍生物，由以下通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示：

其中R₁，R₂為H或OH，R₃為H或者糖鏈(包括五碳糖，六碳糖，糖醛酸化，氨基化糖基，糖基數量為1～3個，糖鏈可為直鏈或支鏈)。C-6和C-9的絕對構型可以相同也可以不同。

對于結構通式(Ⅰ)：優選R₁，R₂為H，R₃為α-L-吡喃鼠李糖(1″→2′)-O-β-D-吡喃葡萄糖基，6位為S構型，9位為R構型時，化學名為(6S，9R)-3-oxo-α-ionyl-9-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1″→2′)-β-D-glucopyranoside，為化合物1，化學結構式為：