[發(fā)明專利]6-炔酸類化合物的合成及其在抗真菌方面的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110084779.6
• 申請日: 2011-04-06
• 公開（公告）號: CN102731291A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設計）人: 朱永明;楊世林;張文芳;許瓊明
• 申請（專利權）人: 蘇州世林醫(yī)藥技術發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07C57/18
• 分類號: C07C57/18;C07C51/353;A61K31/20;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成化學領域，具體涉及一種本發(fā)明涉及抗真菌藥物的制備，具體涉及6-炔酸類化合物的合成方法。

背景技術

近20年來，隨著免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性診斷與治療的廣泛開展、以及抗菌藥物和化療藥物的廣泛應用，真菌感染的發(fā)生率正逐年上升。與此同時，臨床上抗真菌藥物的大量使用，使真菌的耐藥性也迅速發(fā)展。由于有效的抗真菌藥物品種(尤其是對系統(tǒng)性真菌感染有效的品種)非常有限，因此，研究開發(fā)新型的抗真菌，尤其是抗耐藥真菌的藥物顯得尤為重要。

6-十八炔酸和6-十九炔酸是從植物pentagonia?gigantifolla的根部乙醇提取物中分離的到的兩個化合物，其結構式如下：

6-十八炔酸【1】

6-十九炔酸【2】

研究發(fā)現化合物【1】和化合物【2】對氟康唑誘變的白念珠菌有較強的抑制活性(IC50＜1.0μg/ml)作用機制主要被認為是阻止真菌的鞘脂類物質的生物合成(J.Nat.Prod.2003，66，1132-1135)。由于從植物中提取限制了這類化合物的進一步的研究和開發(fā)。人們考慮采用化學方法合成炔酸類化合物。Nestor?M.Carballeira課題組在2005年報道了化合物【2】的合成，具體的合成路線如下：

總收率不到18％，且第一步反應需在-60℃的苛刻條件下進行(參考文獻：Arch.Pharm.Chem.Life?Sci.2005，338，441-443)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是彌補現有制備方法中的不足，提供一種新工藝路線來大量的合成6-炔酸，類化合物從而可以供給藥物的進一步研發(fā)。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：對末端炔烴直接烴化的方法，具體的制備方法以下步驟：

1、成鹽反應：將1-烷基炔正丁基鋰以摩爾比1.0∶1～1.2的比例，在氮氣保護下，六甲基磷酸酰胺溶液中，-5℃～0℃攪拌反應，獲得1-烷基炔鋰鹽；其反應過程表示如下：

2、烴化反應：將步驟(1)所得的1-烷基炔鋰鹽與5-溴戊酸以摩爾比1.0∶0.4～0.5的比例，在氮氣保護下，六甲基磷酸酰胺溶液中，零度左右攪拌反應，制備6-炔酸；其反應過程表示如下：

上述技術方案中，n為8、9、10、11、12、13、14、15。

由于上述技術方案的應用，本發(fā)明與現有技術相比具有下列優(yōu)點：

1.本發(fā)明所述的制備方法反應條件溫和，中間體不需要分離純化，工藝簡單為大規(guī)模生產及質量控制帶來方便。

2.本發(fā)明所述的制備方法反應步驟少，產率良好，可批量生產，收率達到50％左右。

具體實施方式：

實施例一：制備6-十八炔酸

在氮氣保護下，2.5M正丁基鋰(170ml，0.415mol)慢慢滴加至94ml(74克，0.41mol)1-十三炔的600ml六甲基磷酸酰胺溶液中，控制反應液溫度在-5℃～0℃。反應1小時，然后將34.4克(0.19ml)的5-溴戊酸慢慢滴加到反應液中，控溫零度左右，混合物攪拌反應3小時，完成結束后，將反應液注入冰-水中，用3N鹽酸酸化到酸性，乙醚萃取三次，用稀鹽水洗，減壓濃縮，用石油醚(30～60℃)重結晶，得白色粉狀固體6-十八炔酸26.8克，產率49％，熔點45～47℃。

1H?NMR(400MHz，ppm?2.38(t，J＝7.43，7.43Hz，2H)，2.18(t，J＝6.95，6.95Hz，2H)，2.13(dd，J＝9.46，4.53Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.51-1.43(m，2H)，1.42-1.21(m，18H)，0.88(t，J＝6.71，6.71Hz，3H).

13C?NMR(101MHz，ppm?180.31(s，1C)，81.01(s，1C)，79.40(s，1C)，33.72(s，1C)，32.07(s，1C)，29.78(s，2C)，29.70(s，1C)，29.50(s，1C)，29.31(s，1C)，29.26(s，1C)，29.04(s，1C)，28.53(s，1C)，23.94(s，1C)，22.83(s，1C)，18.88(s，1C)，18.59(s，1C)，14.25(s，1C).