[發明專利]苯并三氮唑衍生物做為RSK2抑制劑的合成及應用

有效

• 申請號: 201110067496.0
• 申請日: 2011-03-21
• 公開（公告）號: CN102688233A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 徐玉芳;趙振江;劉曉峰;黃瑾;李洪林;鐘燁;盧偉強;曹賢文;劉康棟
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K31/4192
• 分類號: A61K31/4192;A61P35/00;A61P25/00;C07D249/18
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

技術領域

本發明涉及苯并三氮唑衍生物的合成及其用途，具體地說，涉及帶不同取代基的苯并三氮唑類化合物的合成和作為靶向RSK-2的抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

癌癥即惡性腫瘤，是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一。據統計，2008年全球有1200萬人被確診為癌癥，760萬人死于癌癥。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的領域。

傳統細胞毒類藥物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等細胞共有部分，致使其選擇性低，毒性大，其副作用往往導致患者無法繼續治療或預防。相反新型抗腫瘤藥物是根據多種信號轉導通路在正常細胞和腫瘤細胞之間、不同類型的腫瘤細胞之間存在著很大差異進行研發的，正是這一差異使高選擇性、高效和低毒的新型抗腫瘤藥物：靶向性藥物面臨巨大機遇。

近期研究表明p90核糖體S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌細胞中有高表達現象(Anti-Cancer?Agents?in?Medicinal?Chemistry，2008，8，710-716)，與頭頸部鱗狀細胞癌密切相關(The?Journal?of?Clinical?Investigation?120(4)，1165-1177，2010)，還與和精神障礙有關的CLS(Coffin-Lowry?syndrome)綜合癥有關。另外，RSK2在骨髓瘤細胞的造血轉移過程中也起著關鍵作用，因此被認為是與癌癥發病關系最為密切的RSK激酶亞型，并且作為新一代抗癌藥物靶點引起了國際制藥公司廣泛的重視和研究。

p90核糖體S6激酶(RSK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含了四個蛋白亞型：RSK1～4。作為Ras/MAPK信號通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信號通路中起著重要作用(Frontiers?in?Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2具有兩個激酶區域(CTKD，NTKD)這一特殊的分子結構，為研究人員提供了兩個潛在的藥物結合位點，即兩個結構域的ATP結合位點。目前已有數個選擇性ATP競爭性RSK2抑制劑報道(Anti-Cancer?Agents?in?Medicinal?Chemistry，2008，8，710-716)，其中禮來公司的NTKD特異性RSK2抑制劑Enzastaurin已經進入了三期臨床。但系統的RSK2抑制劑的篩選和合成研發還未見報道。因此，尋找新的RSK2高選擇性抑制劑具有重要的臨床意義和應用前景。

發明內容

本課題組采用計算機輔助藥物設計手段建立了RSK2特異性小分子抑制劑的虛擬篩選平臺，綜合考慮藥效團及分子對接方法，對商業化合物數據庫(包括ACD-3D(化學品庫)、ACD-SC、MDDR-3D(藥物活性數據報道庫)和CNPD)進行篩選，進行了體外RSK2抑制劑分子水平和細胞水平活性測試，發現了一批RSK2活性抑制劑先導化合物，下面是其中的一個化合物I-11的抑制率和IC50值分別為89.20％，0.48μM。

本發明以RSK2作為靶標，以化合物I-11為先導化合物進行結構優化，設計并合成了一系列苯并三氮唑系列化合物(通式II)。其中一些化合物是未見文獻報道的新化合物，對合成實例中的化合物進行了結構表征，并對三個系列所有化合物進行了分子水平和細胞水平的活性實驗，發現了一些對RSK2的抑制活性較好的化合物。

因此，本發明第一方面提供下式II化合物、其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物：

式中，

R選自氫，C₁-C₆烷基，苯基甲酰基，C₁-C₃烷基酰基；

R¹-R⁴各自獨立選自氫，C₁-C₆烷基，鹵素，羥基，C₁-C₆烷氧基，硝基，氨基，C₁-C₃烷基單取代或雙取代的氨基，苯基氨基，C₁-C₃烷基甲酰胺基，氨基甲酰基，任選取代的苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C₁-C₆烷氧基羰基，酰胺基，乙酰氨基，任選取代的苯胺甲酰基，苯甲酰胺基，苯胺甲酰氨基，任選取代的苯胺基，和任選取代的苯胺甲酰(或硫代甲酰)氨基；

W為任選取代的芳基或5～10元含氮雜芳基。