[發明專利]苯基甘氨酸衍生物對金黃色葡萄球菌有抑菌和殺菌活性

無效

• 申請號: 201110056801.6
• 申請日: 2011-03-10
• 公開（公告）號: CN102144992A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 徐偉亮;吳堅
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195;A61P31/04
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 唐銀益

技術領域

本發明通過合成化學藥物，闡明藥物化學結構與細菌的生物活性之間的關系，更具體的說，是合成苯基甘氨酸衍生物，探索苯基甘氨酸衍生物對金黃色葡萄球菌的抑菌和殺菌活性。

背景技術

氨基酸類化合物因其對人類和環境安全，大量的研究表明氨基酸衍生物具有明顯的抑菌藥理作用，因此，近幾十年來研究和發現有藥理作用的氨基酸衍生物引起了許多研究者和開發者的興趣。例如，2，3-二羥基喹喔啉-6-磺酰氨基酸的衍生物對一些病原微生物，如蠟狀芽孢桿菌(B．cereus)和產朊假絲酵母(Candidautilis)都有抑菌活性[El-Naggar，J．Serb.?Chem.Soc.，1986,51(9-10)：441-447]。例如，1992年Ibrahim等合成的3-氯苯并噻吩-2-羰基氨基酸及其甲酯和酰肼衍生物對各種病原微生物都有殺滅活性[lbrahim，Asian?J．Chem.，1992，4(4)：909-16]。1993年Ibrahim等合成的4-硝基噻吩-2-磺酰基氨基酸及其甲酯和酰肼衍生物中，脯氨酸甲酯和甲硫氨酸甲酯的衍生物具有較高的抑菌活性[Ibrahim，Bol.?Soc.?Quim.?Peru，1993，59(3)：135]。又例如不少研究中發現氨基酸的Sehif堿具有殺菌、抑菌活性[1.Lumme?P，Elo?H.?Inorganica?Chimca?Acta,1984,92:241。2.?Aminabhavi?T?M,?Biradar?N?S，Patil?S?B，et?al.Inorg.Chim.Acta.,1995,107：231]。席曉嵐試驗發現N-（4-硝基芐基）甘氨酸亞胺（一種席夫堿）對紅色毛癬菌和孢子絲菌有較強的抑菌作用，對白色念珠菌在較高濃度時才有抑菌活性．溶劑二甲亞砜無抑菌作用[席曉嵐等，西南師范大學學報(自然科學版)，1999，24(1),46]。祝振富合成了胡椒醛甘氨酸鉀（一種席夫堿鹽），抑菌試驗結果表明，該席夫堿鹽具有抑制銅綠假單胞菌、大腸埃希氏桿菌和金黃色葡萄球菌生長的活性[祝振富,?西南師范大學學報(自然科學版)?1997年,22(1),50]。劉芳報道了參照GB15979-2002(-次性使用衛生標準)中的溶出性抑菌產品抑菌性能實驗方法，發現N-鄰羥芐基氨基酸類化合物質量分數為0.05％時，對金黃色葡萄球菌的抑菌率為100％，對白色念珠菌有較強的抑菌活性，對大腸桿菌有一定的抑菌活性。但苯環上引入溴原子對目標化合物的抑菌活性影響不明顯[劉?芳,?應用化學,，2010,?27（1）,12]。

羥甲基甘氨酸鈉對常見細菌、霉菌、酵母菌的抑制作用較強,?研究結果表明,?羥甲基甘氨酸鈉對大腸桿菌最低抑菌濃度為1.90g/L,?對枯草桿菌的最低抑菌濃度為2.00g/L,?對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度為1.90g/L,（陳紅梅,?食品科技,2008,1,117）。凌關庭報道甘氨酸有抑菌能力，能防止微生物在魚糜制品的表面產生粘液，對枯草桿菌和大腸桿菌均有較強的抑菌能力。聚賴氨酸（一種白色鏈霉菌培養而得的天然食品添加劑）對革蘭氏陽性和陰性菌均有效。如對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌及酵母、乳酸菌等的繁殖均有抑制作用(凌關庭,?糧食與油脂，2000，5，44)。

從上可見，氨基酸的衍生物具有明顯的藥理作用，氨基酸作為有抑菌活性的化合物是值得進一步研究的，特別是化合物結構比較簡單的甘氨酸衍生物引起了我們很大的研究興趣。

發明內容

本發明選用苯基甘氨酸衍生物為對象，采用體外抗菌試驗，研究這些化合物對革蘭氏陽性菌的代表--金黃色葡萄球菌（ATCC25925）的生物活性。

本發明的具體技術方案如下：

本發明的創新點是苯基甘氨酸衍生物對金黃色葡萄球菌有抑菌和殺菌活性。

苯基甘氨酸衍生物可用作抗菌劑，所述的苯基甘氨酸衍生物為：對-二甲基氨基苯基甘氨酸、間甲基苯基甘氨酸、間溴苯基甘氨酸、對氯苯基甘氨酸、鄰溴苯基甘氨酸，苯基甘氨酸衍生物的結構特征如下圖所示：

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本發明所述的苯基甘氨酸衍生物：對-二甲基氨基苯基甘氨酸、間甲基苯基甘氨酸、間溴苯基甘氨酸、對氯苯基甘氨酸、鄰溴苯基甘氨酸對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（MIC）為62.5~125?mg/L；最小殺菌濃度（MBC）為125~250?mg/L，所述的最小抑菌濃度和最小殺菌濃度的范圍內，其抗菌活性特征體現所用的溶劑是蒸餾水、低濃度的HCl水溶液、低濃度的乙醇水溶液、低濃度的甲醇水溶液中的任一種。