[發(fā)明專利]喹唑啉嘌呤衍生物及其在制備糖尿病藥物中的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110055003.1
• 申請(qǐng)日: 2011-03-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102675316A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷建明;朱惠霖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州波銳生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/04
• 分類號(hào): C07D473/04;A61K31/522;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/10;A61P37/02;A61P5/50
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及喹唑啉嘌呤衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療糖尿病藥物中的用途。

背景技術(shù)

二肽酰肽酶-4(DPP-4)是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白，在體內(nèi)葡萄糖代謝中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制劑所高效抑制，從而阻斷GLP-1和GIP的快速降解，使GLP-1和GIP完整肽類分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間及內(nèi)源性GLP-1和GIP的血漿半衰期得以延長(zhǎng)，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用。與磺脲類藥物所不同的是，DPP-4抑制劑不僅能促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，而且能增加β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成，還具有抑制胰腺胰高血糖素(glucagons)分泌的作用。當(dāng)血糖接近正常水平時(shí)，胰島素的釋放量和胰高血糖素的抑制將會(huì)降低，從而防止因胰島素釋放或胰高血糖素抑制過(guò)度而產(chǎn)生的低血糖癥(hypoglycemia)。總之，DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)具有保護(hù)細(xì)胞功能的作用，且不會(huì)引起低血糖和體重增加等副作用。

DPP-4抑制劑與過(guò)去的傳統(tǒng)降糖藥相比自有它獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，它能通過(guò)雙重機(jī)制來(lái)獲得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原產(chǎn)生葡萄糖總量的同時(shí)它還能促進(jìn)胰腺分泌更多的胰島素。從這一點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，DPP-4抑制劑依然定位于II型糖尿病的治療，因?yàn)榇祟愄悄虿∪说淖畲髥?wèn)題就是無(wú)法分泌足夠的胰島素來(lái)分解體內(nèi)血糖。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種喹唑啉嘌呤衍生物，其是理想的二肽酰肽酶-4抑制劑，可用于治療糖尿病尤其是II型糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病。

為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

具有通式(I)的喹唑啉嘌呤衍生物或其可藥用鹽、水合物或前藥：

其中：

R₁代表-C_nH_2n+1，-C₆H₅，-C₅H₄N，-C₄H₃N₂，-C_nH_2n+1N₂，-C₃H₂N₃或-C_mH_2m-1；R₂代表-C_nH_2n+1或-C_mH_2m-1，n為1-20之間的整數(shù)，m為2-20之間的整數(shù)；

R₃、R₄為能夠同氮形成共價(jià)鍵的化學(xué)基團(tuán)；

所述喹唑啉嘌呤衍生物中，至少有一個(gè)非交換性的氫為氘所取代。

根據(jù)本發(fā)明，所述能夠同氮形成共價(jià)鍵的化學(xué)基團(tuán)例如可以為氫，碳數(shù)1-20的烷烴基或碳數(shù)2-20的烯烴基。

上述的n優(yōu)選為1-12，更優(yōu)選1-6，最優(yōu)選為2和3。；m優(yōu)選為2-12，更優(yōu)選2-6。

根據(jù)本發(fā)明，代表性的化合物有式(II)、式(III)、式(IV)以及式(V)表示的化合物：

本發(fā)明中，所提及的烷烴基、烯烴基在無(wú)特別定義時(shí)可以為直鏈、支鏈或環(huán)狀。

根據(jù)本發(fā)明，所述的可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽等。

本發(fā)明的喹唑啉嘌呤衍生物是一種二肽酰肽酶-4抑制劑，通過(guò)抑制二肽酰肽酶-4酶活性，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1的半衰期，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用，從而達(dá)到相應(yīng)的藥理作用。因此本發(fā)明喹唑啉嘌呤衍生物可用于制備治療或預(yù)防各種與二肽酰肽酶-4功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于糖尿病尤其是II型糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病。

本發(fā)明還涉及上述的喹唑啉嘌呤衍生物，其可藥用鹽、水合物或前藥以任何形式形成的代謝產(chǎn)物在制備預(yù)防和/或治療各種與二肽酰肽酶-4功能有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物中的用途。