[發(fā)明專利]一種鈉-葡萄糖協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白-2原料藥的共晶制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110053817.1
• 申請日: 2011-03-07
• 公開（公告）號: CN102167715A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卓碧欽;邢溪娟
• 申請（專利權(quán)）人: 上?；菟股锟萍加邢薰?/a>
• 主分類號: C07H7/04
• 分類號: C07H7/04;C07H1/00;C07D207/16;C07D209/20;C07C229/36;C07C227/42
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療II型糖尿病原料藥的制備方法，特別涉及一種鈉-葡萄糖協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白-2原料藥的共晶制備方法。

背景技術(shù)

II型糖尿病是一種慢性漸進(jìn)性疾病，其特征是胰腺?beta?細(xì)胞出現(xiàn)功能紊亂，由此減少了胰島素分泌，并導(dǎo)致葡萄糖含量升高。隨著時(shí)間的流逝，這種持續(xù)性的多糖癥就引發(fā)胰島素抵抗惡化以及進(jìn)一步的?beta?細(xì)胞功能紊亂。許多II型糖尿病患者都有并發(fā)病，如肥胖和高血壓。大約半數(shù)的接受治療的患者目前降糖療法的控制效果不理想，而多參數(shù)已經(jīng)得到控制的患者甚至更少，市場需求巨大且尚未得到滿足。在過去，II型糖尿病的治療主要側(cè)重于胰島素依賴型機(jī)制。而SGLT2抑制劑（鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2），獨(dú)立于胰島素的治療方法可能為II型糖尿病患者在控制葡萄糖含量方面提供一個(gè)選擇。百時(shí)美施貴寶和阿斯利康于2007年達(dá)成合作，共同開發(fā)II型糖尿病的選擇性試驗(yàn)藥物Dapagliflozin（達(dá)格列凈）。該藥通過對SGLT2的抑制可促進(jìn)尿液里的葡萄糖和相關(guān)熱量的排泄，從而降低血液里的葡萄糖含量。達(dá)格列凈對于用二甲雙胍單獨(dú)治療不能有效控制血糖的糖尿病患者，或單獨(dú)用飲食控制和運(yùn)動不能有效控制血糖的糖尿病患者具有良好的臨床效果。目前，在非胰島素依賴型藥品中，達(dá)格列凈的治療效果是臨床最好的。

達(dá)格列凈的結(jié)構(gòu)式中，由于糖環(huán)結(jié)構(gòu)含有四個(gè)羥基，自由分子狀態(tài)易吸潮變質(zhì)，因此在達(dá)格列凈原料藥的生產(chǎn)中，為了解決這一問題，BMS（百時(shí)美施貴寶）原廠使用了共晶的方式，使達(dá)格列凈與共晶分子（X）結(jié)合共晶成為一種相對穩(wěn)定的固體，便于穩(wěn)定存放，品質(zhì)可控，以及制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。

藥物共晶是一種新的藥物固體形態(tài),它可以改善藥物的理化性質(zhì)、增加穩(wěn)定性、提高生物利用度，是目前國際晶體工程學(xué)研究的前沿和焦點(diǎn)。

因此，在BMS原廠的達(dá)格列凈生產(chǎn)工藝中，達(dá)格列凈共晶成為最后一步工藝并成為BMS申請DMF的標(biāo)準(zhǔn)。其中，最后四步的工藝路線如下反應(yīng)式所示:

先由N-3（(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇）通過上乙?；Ｗo(hù)基得到N-2，然后用路易斯酸三乙基硅氫（Et₃SiH）脫甲氧基得到N-1。N-1步驟包括阿爾法（a）和貝塔（b）構(gòu)型的拆分。

Beta-N-1在氫氧化鋰（LiOH）水解作用下得到自由態(tài)的Dapagliflozin（達(dá)格列凈），最后與共晶組分結(jié)合形成達(dá)格列凈-X穩(wěn)定的共晶產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提高一種鈉-葡萄糖協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白-2原料藥的共晶制備方法，主要解決現(xiàn)有制備方法反應(yīng)步驟多、脫甲氧基條件高、得到貝塔構(gòu)型主產(chǎn)物收率低的技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種鈉-葡萄糖協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白-2原料藥的共晶制備方法，包括以下步驟：由N-3?（(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇）加入手性組分（X）經(jīng)選擇性絡(luò)合與還原劑脫去甲氧基，然后降溫共晶，一鍋法得到最終產(chǎn)品達(dá)格列凈-X共晶體。

反應(yīng)式如下：

反應(yīng)條件：1）MeOH/H₂O,?2)?手性分子X，3）還原消除，?4）共晶。

所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉或硼氫化鈉中的一種；所述手性組分是疏水性手性氨基酸，手性氨基酸既參與立體選擇性脫去甲氧基，還參與形成共晶，手性氨基酸選自脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸中的一種，手性構(gòu)型優(yōu)選L型。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果是：反應(yīng)步驟大大縮短，脫甲氧基條件和試劑變的更加簡便和經(jīng)濟(jì)。由于預(yù)先手性氨基酸作為輔助手段，使得脫甲氧基反應(yīng)比BMS專利條件有更高的選擇性。

BMS在脫甲氧基時(shí)，a/b比例是1∶6~10。也就是9~14%是阿爾法構(gòu)型副產(chǎn)物。而本發(fā)明中預(yù)先加入手性助劑的策略，使得脫甲氧基可以非常高比例的得到貝塔構(gòu)型主產(chǎn)物，根據(jù)實(shí)施例，貝塔構(gòu)型比例達(dá)到98%以上，這遠(yuǎn)優(yōu)于BMS專利中86~91%的結(jié)果。另外，手性輔助脫甲氧基氨基酸試劑（X），在降溫過程中，X又充當(dāng)了共晶試劑的角色，與達(dá)格列凈形成共晶產(chǎn)物達(dá)格列凈-X。達(dá)格列凈-X相對自由態(tài)達(dá)格列凈具有更好的穩(wěn)定性。本發(fā)明與BMS原廠對比數(shù)據(jù)見表1。