[發明專利]一種7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的制備方法

在審

• 申請號: 201110049652.0
• 申請日: 2011-03-02
• 公開（公告）號: CN102180888A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 付德才;李志偉;康鈺;徐成博;李航;蔡娟娟
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的制備方法，7-ANCA是生產頭孢唑肟、頭孢布烯等藥物的母核；屬于醫藥化工領域。

背景技術

7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(以下簡稱7-ANCA，I)是制備第三代頭孢唑肟等藥物的母核，已公開合成方法如下：

1、在CN?101357927A中，李蘭杰等人公開了從7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐酯(1)出發，經硼氫化鈉還原得到化合物2、磺酰酯化得到化合物3、堿性消除、催化加氫脫除4-位羧基保護基得到化合物4、酶解脫除7-位苯乙酰氨基得到7-ANCA(I)。反應方程式見如下：

報道的7-ANCA的合成路線1

在該制備過程中，由于4-位羧基保護基為對硝基芐基，化學穩定性較強，用化學試劑消除，收率低；用催化加氫脫除，設備投資大，在小規模非連續生產時是不合適的。

2、在Pure?Apple?Chem，1987，59(8)：1041-1046、US：4647658、US：5660711等中，報道了日本鹽野義公司開發的合成路線，從青霉素G鉀鹽出發，首先制備7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(6)，經過2條途徑制備7-ANCA。化合物6經還原得到化合物7，磺酰化后脫除7-苯乙酰基得到化合物8，經堿消除得到4-位二苯甲基保護的7-ANCA(11)。或直接磺酰化后(9)，脫除7-苯乙酰基得到化合物10，經鋅粉酸性還原，得到化合物11。反應方程如下：

報道的7-ANCA合成路線2

在該制備路線中，磺酰化后，先消除7-苯乙酰氨基，得到的目標化合物是4-位二苯甲基保護的7-ANCA(11)；需要在三氟乙酸處理制備7-ANCA；另外，在脫除7-位苯乙酰氨基時，使用五氯化磷和吡啶，需要在低溫下反應，原料消耗大，設備投資高，環境污染嚴重。

在CN：1195351A，1998-10-07；J.Chem.Soc.Perkin?Trans?1，1999，(23)：3463等文獻中公開了大?公司研發的制備路線。從青霉素G出發，經過系列反應，得到N雜環丁酮衍生物(12)，以此為原料，經三丁基錫處理，在苯亞磺酸亞銅存在下閉環得到產物13，用五氯化磷和吡啶低溫反應去除7-位苯乙酰氨基，得到化合物14，再用三氟乙酸處理得到脫除4-位羧基保護基對甲氧基芐基，得到7-ANCA。反應合成路線如下：

報道的7-ANCA合成路線3

該合成路線反應條件苛刻，產生大量的含金屬離子廢水，原料消耗高，設備投資大。

已知的脫除頭孢母核4-位羧基保護基二苯甲基、對甲氧基芐基方法，包括酚法、甲酸法、三氟乙酸法和三氯化鋁法。考慮到生產成本、環境污染，我們采用三氯化鋁法。在Tetrahedron?Letters，1979，30：2793-2796等中報道三氯化鋁法多采用鹵代烷和硝基甲烷、或鹵代烷和二硫化碳混合溶劑。實驗過程中意外發現：用三氯化鋁和茴香醚脫除4-位羧基保護基，單一溶劑如鹵代烷、鹵代烯和芳烴均可完成該反應，且收率高。

發明內容

本發明針對現有的7-ANCA生產方法中的不足，開發出由7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(II-2)出發，經磺酰化后，可以分離出產物III，或不經分離，濃縮出部分溶劑后，直接在茴香醚存在下，用路易斯酸三氯化鋁，脫除4-位羧基保護基，再用固載的青霉素酰化酶脫除7-位苯乙酰氨基，得到7-ANCA，同時回收苯乙酸。反應方程式如下：

7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的合成路線

該條路線所用的原料7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸二苯基甲酯(II-1)和7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(II-2)可用已知的方法，從3-羥基頭孢烯酸經還原反應制得。整個路線反應條件溫和，收率高，設備投資少，環境污染小，易于產業化生產。

本發明技術方案包括以下步驟：

(1)3-羥基磺酰化、(2)消除、(3)脫除4-位保護基和(4)脫除7-位苯乙酰氨基。

在步驟(1)3-羥基磺酰化過程中，化合物II-1或II-2與磺酰鹵在堿存在下反應，反應溫度為-10℃至室溫，優選-5℃至10℃；化合物II-1或化合物II-2與磺酰鹵和堿的物質量的比為1∶1～2∶1～3，優選1∶1～1.2∶1～1.3。