[發明專利]一種含有蛋白質或多肽的口服制劑、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201110044145.8
• 申請日: 2011-02-24
• 公開（公告）號: CN102113996A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發明（設計）人: 馬二利;鄭昌學
• 申請（專利權）人: 美迪思生物科技（北京）有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/14;A61K47/34;A61K38/23;A61K38/27;A61K38/28;A61K38/29;A61P3/10;A61P19/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

技術領域

本發明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種含有蛋白質或多肽的口服制劑、其制備方法及用途。

背景技術

胰島素(insulin)，甲狀旁腺激素(parathyroid?hormone)，降鈣素(calcitonin)，生長激素(growth?hormone)，腸促胰島素樣肽-1(GLP-1)等蛋白質或多肽藥物，是臨床治療中的重要藥物。但這類藥物的共同特點是口服給藥幾乎無效，需要頻繁的注射給藥。

蛋白質多肽類藥物由于在臨床中缺乏口服給藥途徑而限制了它們的應用，胃腸道中蛋白酶的降解以及腸上皮細胞屏障作用等多種因素限制了這類藥物的口服生物利用度。幾十年來，研究人員采用共價修飾、酶抑制劑、吸收促進劑、微囊微球包裹、W/O(油包水)乳劑等策略，以期解決蛋白質多肽類藥物口服生物利用度低的問題。Carino?G.P.et?al(2000)J.Control.Release.65：261-269；KathrynWehitehead，et?al(2004)J.Control.Release.98：37-45；YanPan，et?al(2002)Int.J.Pharm?249：139-147；Nerurkar?M.M.etal(1996)Pharm.Res.13：528-534；Marschutz?M.K.et?al(2000)Biomaterials?21：1499-1507；Christopher?J.H.et?al(1997)Adv.Drug.Deliver.Rev.25：71-89；Jeff?Wang，et?al(2003)J.Control.Release.88：369-380；Roger?R.C.New，et?al(1997)Adv.Drug.Deliver.Rev.25：59-69；Anja?Graf，et?al(2008)Int.J.Pharm.350：351-360；R.Neslihan?Gursoy?et?al(2004)Biomed.Pharmacother.58：173-182；CN01115327.X，US4849405，US5824638。

上述策略存在明顯的不足，如共價修飾會降低藥物活性，并可能改變藥物分子的藥理、毒理，帶來高昂的制備成本和嚴重的安全隱患；酶抑止劑能有效避免蛋白酶的水解作用，但酶抑制劑同時也影響了食物蛋白的消化，長期服用將造成消化吸收紊亂甚至胰臟的腫大或增生；吸收促進劑在增加腸道通透性的同時，有可能對細胞膜造成不可逆的破壞，長期服用會導致膜中毒；微囊微球制備工程中常需要有機溶劑的參與，并需要高速離心等步驟，增加了工藝的復雜性。

另外有研究表明，中鏈脂肪酸可以作為底物引發級聯反應并最終打開細胞間緊密連接，從而增加腸道的滲透性(Masahiro?Hayashi，etal(1997)ADV.DRUG.DELIVER.REV.28：191-204.)。Panayiostis等人以中鏈脂肪酸甘油酯作為吸收促進劑，研究了W/O型微乳制劑對親水性小分子藥物的吸收效果(Panayiostis?P.Constantinides，etal(1994)PHARM?RES?11：1385-90；Panayiostis?P.Constantinides，et?al(1996)PHARM?RES?13：210-215。)，但其所用藥物分子量不足700道爾頓，并且該類藥物直接口服后生物利用度可達2％，與蛋白質多肽類藥物存在本質差別。經過進一步的研究，P.Constantinides通過聯合應用高HLB值(親水親油平衡值)表面活性劑和低HLB值表面活性劑，獲得了能夠包含RGD、降鈣素、胰島素等不同親水分子的自乳化W/O制劑，但其口服生物利用度效果卻沒有公開的報道。Mao-BoCheng等人制備了含蚓激酶的口服W/O型微乳制劑(Mao-Bo?Cheng，etal(2008)J.Control.Release.129：41-48)。

上述文獻以微乳為載體，實現了對蛋白質或多肽藥物的包裹，但存在一個最大的問題就是這些制劑乳化效果差，粒徑大小懸殊很大，并且乳化后(稀釋后)乳液出現了分層；或者清亮區域狹小，稀釋后不能均勻分散，從而會限制其口服生物利用度效果。甚至可能導致乳滴破乳，包裹于內層水相中的蛋白質多肽類分子會被快速釋放出來，被胃腸道中的蛋白酶降解，或與中鏈脂肪酸酯等物質由于不相容性的問題，蛋白質多肽類分子發生絮集、沉淀，造成藥物活性丟失且難以被機體吸收。

發明內容