[發明專利]用于手性四咪唑分離提純的新材料的制備方法

無效

• 申請號: 201110040686.3
• 申請日: 2011-02-18
• 公開（公告）號: CN102181021A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 高保嬌;安富強;杜瑞奎;王蕊欣
• 申請（專利權）人: 中北大學
• 主分類號: C08F292/00
• 分類號: C08F292/00;C08J9/26;C08J3/24;B01J20/26;B01J20/28;B01J20/30
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

技術領域

本發明涉及用于手性四咪唑分離提純的新材料的制備方法。

背景技術

現代藥理學已經證明，藥物的手性與其藥效密切相關，同一種藥物的不同光學異構體進入生命體后，它們的生物活性、代謝作用、藥效及毒副作用往往存在著顯著的差異，因而設法獲得光學純的手性藥物從而制得高療效新藥物，已成為醫藥科學的重要發展目標。通過手性源合成和不對稱合成可制得光學純的手性藥物，但由于天然手性物質的種類有限及不對稱合成技術上的困難性，對外消旋體進行拆分便成為了獲得光學純手性化合物的最主要途徑。在目前生產的藥物中，40％以上為手性藥物，藥物對映體具有不同的藥動學和藥效學，使用外消旋體藥物可能導致錯誤的藥動學行為和作用模式，因此對外消旋體藥物實施有效拆分，發展高效的藥物對映體分離方法，制得光學純手性藥物，已成為制藥工業日益迫切的重大課題。

對映體的物理化學性質極其相似，因此手性分離的難度較大。目前，分離對映體的方法主要有結晶法、酶法、化學拆分法、膜分離法及色譜法(包括氣相色譜(GC)、高效液相色譜(HPLC)、高速逆流色譜(HSCCC)、超臨界流體色譜(SFC)、模擬移動床色譜(MSB)及毛細管電泳(CE)等法)。但上述諸非色譜法中，有的適用范圍窄，有的步驟繁多、處理效率低，有的則成本高，放大過程昂貴；而色譜法處理量很小，難以達到工業化生產規模，大多只適用于分析化學領域。因此在手性藥物對映體的拆分方面，盡管人們已做了大量的努力，但是在分離效果、低成本以及規?；蛛x等方面依然存在很大不足，目前獲得工業應用的分離方法尚未見報道。所以，設計與發展識別選擇性高、效率高、成本低的新型拆分方法，從而實現手性藥物對映體的高效拆分，這在國際范圍都是一項極具挑戰性的科技難題。

分子印跡聚合物(Molecular?Imprinted?Polymer，MIP)是被精心裁制的一類功能聚合物材料，其內部分布有大量模板分子的印跡空穴，這些空穴與模板分子在尺寸大小、空間結構、結合位點等方面高度地相匹配，使得分子印跡聚合物對模板分子具有特異的識別選擇性與優良的結合親和性，被人們稱為人工抗體或人工接受器。以分子印跡聚合物為固體吸附劑的分子印跡固相萃取法(Molecular?Imprinted?Polymer?Solid?Phase?Extration，MIPSPE)應運而生，被廣泛地應用于物質的分離、純化與濃縮富集領域。

在手性藥物對映體的拆分領域，雖然分子印跡聚合物也受到了很大關注，但在這方面存在兩個明顯的局限：(1)印跡聚合物目前大多只用作為色譜固定相，用來研究對映體的分離分析，其性能還遠不能達到固相萃取劑的水平，無法實現對手性藥物對映體進行規?；墓滔噍腿?；(2)制備印跡聚合物的方法大多為傳統方法，該方法具有若干明顯的缺點：印跡效率不高，經粉碎研磨所得的印跡聚合物微粒內部，印跡空穴數目有限，對模板分子(離子)結合性能不高；由于印跡聚合物微粒的基質較厚，模板分子擴散阻力大，傳質速度慢，不易與識別位點結合等。為有效地克服上述缺點，研究者們提出了不同的分子表面印跡方法，試圖將印跡空穴置于固體顆粒表面，從而提高分子印跡的效率。

四咪唑(Tetramisole，TM，以鹽酸鹽形式存在)是一種廣譜性驅腸蟲藥物，發揮藥效的為其左旋對映體L-TM。

發明內容

本發明為了解決分離L-TM的表面印跡材料效率低的問題，而提供一種用于手性四咪唑分離提純的新材料的制備方法。

本發明利用表面接枝有聚甲基丙烯酸(PMAA)的功能接枝微粒PMAA/SiO₂與四咪唑分子之間的強靜電與氫鍵相互作用，采用新型表面印跡方法，實施了對映體L-TM的分子印跡，制得了印跡材料MIP-PMAA/SiO₂，以右旋四咪唑D-TM為比照，深入研究了印跡材料MIP-PMAA/SiO₂對模板分子L-TM的分子識別特性。

本發明是采用如下技術方案實現的：

用于手性四咪唑分離提純的新材料的制備方法，包括以下步驟：

1、硅膠表面化學改性：將10-15g活化硅膠加入到100-150ml水中，并加入10-15ml的氨基硅烷偶聯劑，在50℃下反應20-24h，抽濾后的產物用乙醇反復洗滌，真空干燥，制得經表面改性的硅膠微粒AMPS-SiO₂；