[發明專利]2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備

有效

• 申請號: 201110022011.6
• 申請日: 2011-01-19
• 公開（公告）號: CN102070581A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 李建其;王冠;張飛龍;方干
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及制備2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃及其鹽的的方法，該化合物應用于抗房顫或房撲藥物鹽酸決奈達隆的制備。

背景技術

決奈達隆(dronedarone)，化學名為N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法國的賽諾菲-安萬特開發，能夠有效降低房顫或心房撲動，是一種抗心律失常藥物，適用于患有陣發性或持續性房顫或房撲患者。2009年7月，經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。

房顫是一種十分復雜的疾病，可使患者卒中風的風險增加5倍，使具有心血管危險因素的患者預后變差，死亡率增加兩倍。心房撲動屬另一類房性心率失常，可發展為房顫。房顫是導致因心率失常住院的主要原因，近年由于房顫導致的住院病例逐年增高，以往還沒有一個藥物被證明能夠降低心律失常患者的住院率或者死亡率。決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物，在房顫/心房撲動等治療領域具有廣闊的臨床應用前景。

此外，與抗心率失常金標準藥物胺碘酮比較，決奈達隆化學結構中不含碘，親脂性較弱，服用后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。決奈達隆對甲狀腺素受體幾乎沒有什么作用，未見明顯心臟毒性，亦沒有尖端扭轉型室速發生，臨床耐受性良好。

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)為制備決奈達隆的關鍵中間體，其化學結構式如下：

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)

目前，國內外已公開的該中間體的制備方法如下：

1)專利FR2665444(同族專利EP0471609A₁，US5223510)中公開一種2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法。具體步驟為：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃為原料，經付克酰基化反應、脫甲基反應、縮合反應，再經氧化鉑(PtO₂)催化加氫，還原制備2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路線如下：

2)法國發明專利FR2817865(同族專利WO2002048078A1，CN1295200C)中公開了一種2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法。具體步驟為：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃為原料，首先與4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽進行付克酰基化反應，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，再經氧化鉑(PtO₂)催化氫化，還原制備得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路線如下：

3)專利WO2009044143(同族專利WO2010038029，CN101861308)中公開了2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法。該專利說明書中提到可采用如下方法制備：首先以4-硝基苯基羥胺和1-(4-羥基苯基)庚-1，3-二酮為原料，經酸催化環合，與1，3-二溴丙烷縮合，再與二正丁胺縮合，得中間體2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，最后經氧化鉑(PtO₂)或鈀碳(Pd/C)等貴重金屬催化氫化，還原制備2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。具體合成路線如下：

上述文獻報道的或專利公開的2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)制備方法，需要使用昂貴的金屬催化劑和高壓氫化等反應條件，制備成本高，不適合產業化大量制備。

發明內容

本發明目的在于提供一種2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。

本發明所述的2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法，包括如下步驟：