[發(fā)明專利]一種膠原海綿及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110022008.4
• 申請日: 2011-01-19
• 公開（公告）號: CN102068714A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發(fā)明（設計）人: 許零;張向梅
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61L15/32
• 分類號: A61L15/32;A61L15/28;A61L15/44
• 代理公司: 北京君尚知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發(fā)明涉及生物材料的制備，特別涉及一種膠原海綿及其制備方法，該膠原海綿適用于但不限于生物醫(yī)用材料領域。

背景技術

膠原是動物體內(nèi)分布最廣、含量最豐富、種類較多的纖維蛋白質(zhì)家族，存在于各種器官組織中的膠原約占人體蛋白質(zhì)總量的30％以上。作為細胞外基質(zhì)的主要成分，膠原被視為最有用的生物材料。膠原抗原性低、可生物降解、易吸收、無毒、生物相容性好，而且具有止血作用，在組織修復中扮演著重要角色。

已知，將膠原海綿用于人工皮膚移植在創(chuàng)傷處，借助其適于細胞生長的多孔結構和膠原本身在組織修復中起的作用，可以促進細胞繁殖進而加快組織愈合速度。傳統(tǒng)的膠原海綿多是通過將膠原溶液冷凍干燥制得，不進行交聯(lián)處理或用戊二醛等化學交聯(lián)劑交聯(lián)。未進行交聯(lián)的膠原海綿降解太快而且強度不夠；戊二醛等化學交聯(lián)劑的殘留毒性會嚴重影響細胞生長和組織再生，從而影響治療效果。

中國發(fā)明專利公開說明書CN101066469A提供了一種膠原多孔海綿的制備方法。該發(fā)明將膠原與殼聚糖的乙酸溶液按比例混合，控制冷凍干燥工藝，得到多孔膠原蛋白海綿。但該工藝未對膠原進行交聯(lián)處理，得到的海綿的降解速率和機械強度在實際應用中很受限制。

中國發(fā)明專利申請公開說明書CN1416907A提供的醫(yī)用膠原海綿的制備方法是將膠原溶液與甘油混合，冷凍干燥得到海綿狀材料，再將其在100-150℃下固定得到醫(yī)用膠原海綿。該方法實現(xiàn)膠原交聯(lián)的方法是熱交聯(lián)法，會導致膠原變性，影響其生物活性。

中國發(fā)明專利申請公開說明書CN101005865A提供了兩種膠原海綿的制造方法，旨在通過簡易工藝達到高合格率。該發(fā)明用乙酸/鹽酸調(diào)節(jié)膠原溶液的pH后添加氯仿，冷凍膠原發(fā)泡液，干燥得到膠原海綿，再用戊二醛溶液熏蒸得到交聯(lián)膠原海綿；另一種方法是將含有戊二醛的膠原稀釋液冷凍干燥得到膠原海綿。該方法雖然實現(xiàn)了膠原海綿的交聯(lián)，但其中使用的發(fā)泡劑和戊二醛交聯(lián)劑會在材料中殘留，這些化學試劑將嚴重影響膠原的生物相容性。

中國發(fā)明專利公開說明書CN1587391A中提供的膠原海綿膜的制備方法是將膠原與6-硫酸軟骨素溶液先冷凍干燥，再于105℃干燥制得膠原海綿膜，將此膜浸入戊二醛溶液中實現(xiàn)交聯(lián)。雖然有水洗過程，但未反應的戊二醛不可能完全除去，不可避免地會影響制品的組織相容性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在摒棄使用大量有毒化學劑的傳統(tǒng)工藝，提供一種采用綠色合成工藝獲得的膠原海綿，其生物相容性好、結構均勻性好。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種膠原海綿的制備方法，該方法采用輻射交聯(lián)后再進行冷凍干燥，制備過程同時進行了滅菌，避免了制備過程引起的安全問題。用此方法可獲得生物相容性更好、結構均勻性更好、降解速率和力學強度可調(diào)的膠原海綿。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的及解決其技術問題，采用以下技術方案：

一種膠原海綿，不含有化學交聯(lián)劑，孔隙率在90％以上，是通過先對膠原水溶液進行輻射交聯(lián)，然后進行冷凍干燥制備而成。

所述膠原海綿中還可以含有水溶性天然聚多糖，膠原蛋白與水溶性天然聚多糖的重量比為9∶1～1∶9，優(yōu)選為8∶2～4∶6。

所述水溶性天然聚多糖可選自蘆薈多糖、羧甲基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基羥丙基纖維素中的一種或多種。

所述膠原海綿中還可以含有生長因子和/或藥物以促進傷口愈合與組織再生，生長因子和藥物的含量根據(jù)具體應用要求而定。

所述生長因子可選擇本領域技術人員常用的成纖維生長因子、人表皮生長因子等可以促進皮膚組織再生修復的生長因子。

所述藥物可選擇本領域常用的消毒劑、抗生素、燒燙傷藥、抗栓塞劑等藥物，使之具有相應的輔助治療作用，其用量可采用本領域常規(guī)用量。

本發(fā)明膠原海綿的制備方法是：將膠原蛋白單獨或與其它組分共混制成膠原水溶液，然后密封包裝進行輻射交聯(lián)成膠原水凝膠，再進行冷凍干燥得到膠原海綿。

所述膠原水溶液中膠原蛋白的重量百分濃度為0.2％-10％，優(yōu)選為0.75％～1.5％。所述膠原蛋白一般是分子量大于3000的膠原蛋白。所述其它組分包括但不限于水溶性天然聚多糖、生長因子和藥物。在膠原水溶液中，膠原蛋白與水溶性天然聚多糖的比例為9∶1～1∶9，優(yōu)選為8∶2～4∶6；生長因子的含量一般為0.001％～0.02％(重量)；藥物含量根據(jù)藥物的種類和使用范圍而定。

所述的輻射交聯(lián)為采用γ射線、電子束或紫外線進行輻射交聯(lián)。