[發明專利]益母草堿-半胱氨酸綴合物在制備治療缺血性心肌病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201110008036.0
• 申請日: 2011-01-14
• 公開（公告）號: CN102552235A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 朱依諄;古險峰;劉春華;郭薇;朱依純
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/235
• 分類號: A61K31/235;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及益母草堿-半胱氨酸綴合物在制備治療靶器官保護藥物中的用途，尤其是在制備治療缺血性心肌損傷藥物中的用途。?

背景技術

缺血性心肌病是由于冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征，其典型的臨床表現為陣發性的胸骨后壓榨型疼痛并向左上肢放射。其主要病理生理基礎是心肌組織氧的供需失衡。臨床上用于治療缺血性心肌病的藥物主要有硝酸酯類，β腎上腺素受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥等。三類藥物均對缺血性心肌病具有一定的治療作用。本發明所述新化合物益母草堿-半胱氨酸綴合物是全新的化合物，其獨特的調節H₂S含量的作用，是目前臨床所用藥物不具備的。

發明內容

????本發明的目的是提供益母草堿-半胱氨酸綴合物在制備治療心肌損傷藥物中的用途。益母草堿-半胱氨酸綴合物是益母草堿與半胱氨酸類似物通過酯鍵連接形成的全新的化合物。至今未見有關益母草堿-半胱氨酸綴合物及其對缺血缺氧損傷心肌細胞保護作用的報道。

本發明所述益母草堿-半胱氨酸綴合物的結構式：

???新化合物的制備以丁香酸為起始原料，依次經過羰基化反應，酯化反應和酯的水解等反應，合成得到益母草堿與半胱氨酸類似物的共軛物。

具體工藝過程如下

1.?3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-?(2-炔-丙硫烷)-丙?；?-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1a）和3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1b）的合成路線

丁香酸首先羰基化，將其羥基保護，然后與N,N’-叔丁氧羰基-N’’-(4-羥基-丁酰)-胍反應制備3,5-二甲氧基-4-乙?；?苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者經脫乙酰基反應后與2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-炔丙酸（或2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-烯-丙酸）縮合得到中間體3,5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3-?(2-炔-丙硫烷)-丙?；?-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯（或3,5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3-?(2-烯-丙硫烷)-丙?；?-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯），將后者脫保護基后得到（3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-?(2-炔-丙硫烷)-丙?；?-苯甲酸4-胍基-丁酰酯?1a）?(或3,5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙?；?-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（1b）。

二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（2）的合成路線

丁香酸首先羰基化，將其羥基進行保護，然后與N,N’-叔丁氧羰基-N’’-(4-羥基-丁酰)-胍反應制備3,5-二甲氧基-4-乙?；?苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者經脫乙?；磻笈c3-（2-氯羰基-乙二巰基）-丙酰氯縮合得到中間體3,5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙?；?-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者脫保護基得到3,5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙?；?-苯甲酸4-胍基-丁酰酯（2）。

本方法分離過程少，操作簡便，反應溫和，易于控制和實施，產品收率高，純度高。此制備方法已經申請專利，專利名稱：益母草堿衍生物及其制備方法??申請號：201010100153.5。

本發明通過體外心肌細胞培養實驗，表明益母草堿-半胱氨酸綴合物具有提高細胞存活率；降低缺氧損傷心肌細胞LDH的漏出率；調節H₂S的含量；提高SOD和CAT的活性；抑制脂質過氧化物（MDA）和ROS的產生；減少心肌細胞凋亡的作用，表明益母草堿-半胱氨酸綴合物可作為治療藥物應用于治療缺血性心肌病。

附圖說明