[發明專利]一種合成利伐沙班中間體的新工藝

有效

• 申請號: 201110004455.7
• 申請日: 2011-01-07
• 公開（公告）號: CN102584738A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 李貴杰;鄭建兵;高紅軍;車大慶
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32;C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及雜環化學技術領域，尤其涉及氮氧雜環化學技術領域。

背景技術

利伐沙班(Rivaroxaban)，化學名為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，用于防治靜脈血栓的藥物，尤其適用于治療心肌梗塞，心絞痛等。

關于利伐沙班的制備，目前已經開展了很多的研究工作。已有的合成路線中，每條路線在各有獨到之處的同時也都存有一些缺點，目前國內外常見的合成路線主要有以下幾種。

路線一：德國拜耳公司在中國獲得授權的專利文獻CN1262551中公布路線如下：

其中NMP為N-甲基吡咯烷酮，EDCI為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，HOBT為1-羥基苯并三唑。

此路線中由式a化合物需要經過兩步反應才能夠合成式d化合物，且式1-4化合物，不好分離利用，致使收率低，且合成過程中需要使用價格昂貴的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生產成本高。

路線二：德國Christian公司申請在美國申請的專利US2007149522中報道的合成路線如下：

此路線在由式2-1化合物合成式2-2化合物時，需要使用醋酸酐和溴化氫，刺激性和腐蝕性都很嚴重，由式2-2化合物合成式2-3化合物時需要使用有毒試劑甲苯做為溶劑，由式2-3化合物合成利伐沙班過程中也要用到有毒物質1-甲基-2-吡咯烷和羰基二咪唑做為反應試劑，這些有毒物質必須從最終產物中除掉，直到達到各種規定的最大許可限度，這就意味著生產成本的增加。

路線三：德國拜耳公司在中國獲得的授權專利CN101821260中公布的路線如下：

其中IPA為間苯二酸，DMF為二甲基甲酰胺，CDI為N，N′-羰基二咪唑，DCM為二氯甲烷。

此路線中底物4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺在間苯二甲酸作用下與2-(氯甲基)環氧乙烷在回流條件下反應生成式3-1化合物，此步反應中試劑間苯二甲酸容易與底物4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺容易成鹽，使底物4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺反應不完全，由式3-1化合物生成式1-4化合物以二甲基甲酰胺為溶劑需加熱回流到150℃，反應溫度高。由式1-4化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此條路線在工業化時也會遇到諸多的問題。

鑒于利伐沙班良好的藥物前景，因此需要開發一種原料廉價易得，反應安全性高，成本低，易于工業化的工藝路線。

發明內容

本發明的目的是克服上述現有技術中起始原料價格昂貴，所用試劑毒害大，對設備腐蝕嚴重，分離純化困難，不易工業化等缺點，提供一種新的利伐沙班中間體的合成方法。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：提供了一種具有下式b結構的化合物，

其中R為芳烴基。

所述芳烴基優選為苯基，硝基苯基，鹵代苯基，烷基苯基所述硝基苯基具體可以為4-硝基苯基，3-硝基苯基，2-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，所述鹵代苯基具體可以為4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二溴苯基，所述烷基苯基具體可以為4-甲基苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基等。

其中所述式b化合物由下述方法制備得到，下列的式a化合物在堿存在下與下列的式g化合物作用得到所述的式b化合物，

其中R的定義與上述定義相同。

所述堿優選為堿金屬堿，堿土金屬堿或有機金屬堿，所述堿金屬堿具體可以為氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銫，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述堿土金屬堿具體可以為氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣；所述有機金屬堿具體可以為甲醇鈉，叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀乙醇鈉或異丙醇鋁。

所述式a化合物與所述堿的摩爾用量比為1∶(1～5)，優選為1∶(1.5～3)。

所述式a化合物與所述式g化合物的摩爾用量比為1∶(1～2)。

所述反應所用溶劑優選為酮類，醚類或其任意混合物。其中酮類優選為丙酮；所述醚類優選為四氫呋喃，甲基四氫呋喃。所用溶劑用量為式a化合物的10～50倍，優選為15～20倍。

所述反應的反應溫度為0～50℃，反應時間為5～30小時。