[發明專利]一種氟鼠酮中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110003053.5
• 申請日: 2011-01-10
• 公開（公告）號: CN102070426A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 姚志牛
• 申請（專利權）人: 南通功成精細化工有限公司
• 主分類號: C07C49/637
• 分類號: C07C49/637;C07C45/66
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明涉及一種抗凝血滅鼠藥氟鼠酮中間體的合成方法，具體說是一種氟鼠酮關鍵中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮的合成方法。

背景技術

氟鼠酮(Flocoumafen)，化學名為：4-羥基-3-(1，2，3，4-四氫-3-(4-((4-三氟甲基芐氧基)苯基)-1-萘基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。是一種第二代抗凝血類滅鼠藥，可以有效殺滅抗性鼠，其化學結構式(II)如下式所示：

3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)，是合成第二代抗凝血滅鼠藥氟鼠酮的關鍵中間體。

國內外現有的合成氟鼠酮(II)的方法大致可以分為兩種：

方法一，以對甲氧基肉桂酸酯為原料，與格氏試劑反應，所得化合物堿性條件下水解，加酸酸化，環合成關鍵中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)。中間體脫甲基后，接上對三氟甲基鹵芐，經還原，所得化合物與4-羥基香豆素縮合，得到第二代抗凝血滅鼠藥氟鼠酮(II)。

方法二，以苯乙酰氯為原料，與苯甲醚經Friedel-Crafts反應得到芳香酮，芳香酮與溴代乙酸乙酯發生Refomatsky反應，再在三氟化硼乙醚溶液中脫去羥基，所得產物堿性條件下水解，加酸酸化，環合成關鍵中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)。中間體再按照方法一得到第二代抗凝血滅鼠藥氟鼠酮(II)。

由此可見，3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)的合成在第二代抗凝血滅鼠藥氟鼠酮(II)的合成中是相當關鍵的。

涉及氟鼠酮的關鍵中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)的合成方法，文獻報道的有：

北京理工大學材料科學研究中心的馮流星等在2002年《精細化工》(馮流星，宋華付，丁紹民.<3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚的合成>.2002，(12))中記載，以苯乙酰氯為起始原料，通過酰化反應，環合反應等6步反應，合成了生產第二代香豆素類抗凝血殺鼠藥氟鼠酮的中間體3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚。其中關鍵的一步環合反應，即由3-芐基-對甲氧基苯丙酸生成3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)的反應，采用多聚磷酸作為環化試劑。

反應式為：

華東師范大學化學系的劉曉峰等在2001年《精細化工》(劉曉峰，孫媛媛，王芳等<高效殺鼠劑殺它仗的合成>.2001，17(1)：39～40)中記載，在三口瓶中加入3-芐基-3-對甲氧基苯基丙酸和苯，室溫滴加SOCl₂，滴加完后蒸去溶劑和溶解的HCl，再加入苯，冷卻至0度，保溫攪拌加入TiCl₄苯溶液，反應1.5小時后，加入冰水、冷HCl及乙醚，分解完畢，分出醚層，依次用稀NaOH、水洗后，干燥得3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)。

反應式為：

在2004年《生物有機化學與醫藥化學通訊》(Jung?J?C，Lee?J?H，Lee?J?G.，et?al.Synthesis?and?antitumor?activity?of?4-hydroxycoumarin?derivatives.Bioorganic&MedicinalChemistry?Letters，2004，14(22)：5517～5531)中記載，以3-芐基-對甲氧基苯丙酸為原料，使用多聚磷酸合成了3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)。

反應式為：

在1995年《藥學學術(研究)》(Oee?Sook?Park&Bong?Suek?Jang.Arch.Pharm.Res.1995，18(4)：277-281)中記載，在合成3-對甲氧基苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(I)的反應中，以3-芐基-對甲氧基苯丙酸酯為原料，經氫氧化鈉堿水解、鹽酸酸化，得到3-芐基-對甲氧基苯丙酸后，再經多聚磷酸環合制得。

反應式為：