[發明專利]一種沙美特羅的制備方法

有效

• 申請號: 201110002046.3
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN102584609A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 肖旭華;褚曉;孫文劼;袁博
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C217/10
• 分類號: C07C217/10;C07C213/02
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明具體的涉及一種沙美特羅的制備方法。?

背景技術

以還原氨化的方法制備沙美特羅(GB1200886)主要報道了以下方法：?

0.5g(2.73mmol)的化合物1與0.5g(2mmol)化合物2在23℃下加入到5ml甲醇中，反應0.5h，加入0.5g(13.2mmol)硼氫化鈉繼續攪拌7h，反應液加水后以乙酸乙酯萃取，經柱層析得到最終產品沙美特羅0.25g，產率30.1％。但是，該方法由于使用柱層析純化方法以及產率較低等問題，較難應用于工業放大生產。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的以還原氨化法制備沙美特羅的方法中需要通過柱層析提純，產率較低，難以應用于工業化生產等缺陷，而提供了一種沙美特羅的制備方法。本發明的制備方法反應條件溫和，后處理簡單，成本較低，產率較高，易于實現工業化。?

因此，本發明涉及一種如式3所示的沙美特羅的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，在鈀碳的催化下，將化合物1、化合物2以及氫氣進行還原氨化反應，即可；?

其中，所述的還原氨化反應的條件均可為本領域此類鈀碳催化氫化反應的常規條件，本發明特別優選下述條件：?

所述的溶劑較佳的為甲醇、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種，更佳的為乙醇。溶劑與化合物1的體積質量比較佳的為1～200ml/g。?

所述的化合物1和化合物2的摩爾比較佳的為0.8～1.5∶1，更佳的為1.1∶1。?

所述的鈀碳(Pd/C)較佳的為Pd的質量分數為5％～20％的鈀碳，更佳的為10％。鈀碳的用量較佳的為化合物1的質量的0.05～0.5倍，更佳的為0.1～0.2倍。?

所述的氫氣的壓力較佳的為0.5～2.5Mpa氫氣，更佳的為2.0Mpa。?

所述的反應的溫度較佳的為10℃～45℃，更佳的為25℃。所述的反應的時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為4～24小時，優選12小時。?

在所述的還原氨化反應結束后，可按本領域常規的后處理方法進行提純，本發明特別優選下述后處理方法：?

(1)將反應液過濾，濃縮濾液，將濃縮液用常用的萃取用有機溶劑進行洗滌，過濾；?

(2)將步驟(1)所得的濾液用無機酸調為酸性，用水萃取有機層，水層合并，將水層用無機堿調為堿性，然后用常用的萃取用有機溶劑進行萃取，濃縮有機層，得油狀物；?

(3)向步驟(2)所得油狀物中加入非極性溶劑進行結晶，析出純的沙美特羅，即可。?

步驟(1)中，所述的萃取用有機溶劑較佳的為乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷等中的一種或多種，優選乙酸乙酯。?

步驟(2)中，所述的無機酸可為常用的調節酸性的無機酸，較佳的為鹽酸、硫酸和硝酸等中的一種或多種，優選鹽酸，鹽酸的濃度較佳的為1～4mol/L，更佳的為2mol/L。所述的調為酸性較佳的為調節pH為2～3。所述的無機堿可為常用的調節堿性的無機堿，較佳的為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀?和碳酸氫鉀中的一種或多種，優選碳酸氫鈉，更佳的為飽和碳酸氫鈉。所述的調為堿性較佳的為調節pH為8～9。所述的萃取用有機溶劑較佳的為乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷等中的一種或多種，優選乙酸乙酯。?

步驟(3)中，所述的非極性溶劑可為本領域常規的非極性溶劑，如正己烷、石油醚和醚類溶劑中的一種或多種，優選醚類溶劑，更佳的為甲基叔丁基醚。?

所述的后處理方法更佳的包含下列步驟：將反應液過濾，濃縮濾液，將濾液用乙酸乙酯洗滌，過濾，將濾液用2mol/L的鹽酸調節pH為2～3，以水萃取乙酸乙酯層，將水層合并，用飽和碳酸氫鈉溶液調節水層pH為8～9，用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯層，得油狀物，加入甲基叔丁基醚，析出純的沙美特羅，即可。?

本發明中，上述各優選技術特征可在不違背本領域常識的前提下任意組合，即得本發明各較佳實例。?

本發明中，所述的室溫為18～25℃。?

除特殊說明外，本發明涉及的原料和試劑均市售可得。?

本發明的積極進步效果在于：本發明的制備方法產率較高，反應條件溫和，操作過程及后處理簡便，成本低廉，易于實現工業化生產。?

具體實施方式

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。?

實施例1?