[發明專利]一種制備化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法

無效

• 申請號: 201110001679.2
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN102030752A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 柴慧芳
• 申請（專利權）人: 貴陽中醫學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 貴陽東圣專利商標事務有限公司 52002
• 代理人: 徐逸心

技術領域：

本發明是一種藥物中間體的制備方法，涉及米諾膦酸關鍵中間體的制備，具體地說，是一種制備2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，可作為制備米諾膦酸的中間體。?

背景技術：

米諾膦酸，化學名為1-羥基-2-{(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)}亞乙基-1，1-雙膦酸，是一種新型雜環雙膦酸類化合物，由日本山之內公司開發，用于治療骨質疏松以及由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。藥理實驗結果表明本品抑制骨吸收的活性分別是英卡膦酸二鈉(disodium?incadronate)、阿倫膦酸鈉(alendronate)和帕米膦酸二鈉(disodium?pamidronate)的2、10和100倍。其化學結構如下：?

米諾膦酸?

式(I)所示化合物為合成米諾膦酸的重要中間體。米諾膦酸的合成方法分別在EP0354806(公開日：1990-02-14)中報道，其制備工藝為：?

EP0354806的方法未給出起始原料的來源，并且收率較低。?

文獻(中國醫藥工業雜志，2004，35(4)，193-194；J.Med.Chem，1969，12(1)，122-126)公開的制備工藝路線為：?

此工藝以咪唑并[1，2-a]吡啶為起始原料，經氰化得到式(I)所示化合物。此方法使用了劇毒物質氰化鈉，操作危險，同時副反應較多，產品難以純化，且反應步驟較多，操作較為繁瑣，對環境污染較大。?

中國專利CN?101531681A(公開日：2009-09-16)報道了以丁二酸單乙酯酰氯為原料，經還原、溴代，再與2-氨基吡啶環合反應得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸，工藝路線為：?

此工藝反應反應步數短，但其合成方法中涉及超低溫反應，并且反應步驟中需使用大量的溴進行溴化反應，使得該路線工業化較為困難。?

尋找一種能夠安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。?

發明內容：

本發明的目的是提供一種收率良好、可控性強的米諾膦酸重要中間體的制備方法。

本發明所指的中間體，具體是指式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈。?

本發明是一種制備式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，是以式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物對甲基苯磺酰甲基異腈為原料，在包括乙二醇二甲醚的有機溶劑中，在叔丁醇鉀或叔丁醇鈉的堿性介質中，經化學反應后，并經分離和提純而得，其化學反應過程如下：?

所述式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的制備方法的工藝步驟為：?

(1)將式(III)化合物對甲基苯磺酰甲基異腈溶于有機溶劑中；?

(2)將式(II)化合物3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲醛溶于步驟(1)相同的有機溶劑中；?

(3)將叔丁醇鉀或叔丁醇鈉溶于步驟(1)相同的有機溶劑中；?

(4)將步驟(1)溶液在氮氣保護下，-30～-50℃條件下，逐滴加入至步驟(3)溶液中，得步驟(4)溶液；?

(5)將步驟(2)溶液在-80～10℃條件下，逐滴加入至步驟(4)溶液中，至反應完全，得步驟(5)溶液；?

(6)在步驟(5)溶液中加入甲醇、乙醇或異丙醇之一的醇性溶劑，加熱回流反應0.5～2.5小時，得步驟(6)溶液；?

(7)將步驟(6)溶液蒸除溶劑，加入甲酸或乙酸之一的有機酸水溶液；?

(8)用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷之一的有機萃取劑對步驟(7)體系進行萃取，取萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液或飽和碳酸鈉水溶液之一的堿性溶液對萃取液洗滌后經干燥、蒸除萃取劑，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈粗品；?

(9)用甲醇或乙醇的水溶液對粗品進行重結晶，醇∶水＝2∶1(V/V)，得化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈產品。?

所述制備式(I)化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法步驟中，工藝條件是：?

(1)常溫溶解，濃度：每升有機溶劑含式(III)化合物對甲基苯磺酰甲基異腈146～438g；?