[發明專利]制備決奈達隆的新方法

無效

• 申請號: 201080062990.1
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102741238A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: A.弗里茲;Z.多姆布拉迪;M.查塔里尼納吉
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: C07D307/82
• 分類號: C07D307/82
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

本發明涉及用于制備式I的N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(決奈達隆(dronedarone))及其藥學上可接受的鹽的新方法，以及此制備方法的新中間體。

式I的決奈達隆用于治療心血管系統的某些病理變化，尤其是用于治療心絞痛、高血壓、心律不齊及腦血液循環不足(EP?0471609B1)。

有數個已知的方法用于制備式I的決奈達隆。一個現有技術的方法(EP0471609B1)是使2-羥基-5-硝基-芐基溴(VII)

與三苯基膦反應，并將如此所得的2-羥基-5-硝基-芐基-三苯基溴化(VIII)

與戊酰氯反應而得到2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)

在傅-克(Friedel-Crafts)條件下，用茴香酰氯處理IX而得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)

其在氯化鋁存在下加熱而得到2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)

此最后反應步驟的工業應用較為困難，因為2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)有致突變性，且氯化鋁對健康有害。所得的2-正丁基-3-(4-羥基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)與二丁基氨基-丙基氯反應而得到2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)

其在氧化鉑催化劑存在下還原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)

最后，(XIII)經甲磺酰化而得到決奈達隆(I)。

這是一種線性合成，其中所要的分子是逐步建立，在接下來的步驟中使用越來越復雜的分子。

用于制備式I的決奈達隆的另一個現有技術的方法是公開號為WO02/48078的專利申請案。在此方法中，2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯(XIV)在傅-克條件下反應

且如此所得的2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)在氧化鉑催化劑存在下還原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)。

后者甲磺酰化后得到決奈達隆(I)。但是在最后的過程中，甲磺酰化也形成雙甲磺酰化的衍生物，產量低且通過柱色譜法純化決奈達隆是很復雜。該方法的工業應用因此不經濟。

用于制備決奈達隆(I)的第三個已知方法是公開號為WO?02/48132的專利申請案。所述超綜合性的方法包含下列步驟：

使5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃(XV)經甲磺酰化

且所得的2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)

與4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽(XIVa)

在傅-克條件下反應，得到決奈達隆的鹽酸鹽(Ia)。

在此方法中改變了反應步驟的順序，還原步驟及甲磺酰化是在合成的開始時進行。

關于反應步驟的數量，此方法非常簡單及經濟。但是其缺點是在最后步驟中得到含大量雜質的決奈達隆鹽酸鹽。這一點可以通過在傅-克反應中存在二丁基氨基-丙基而解釋。在公開的實施例中，產量是90％，在純化步驟的過程中一開始是粗的決奈達隆鹽酸鹽，然后用氯化氫的異丙醇溶液處理，得到純化的決奈達隆鹽酸鹽(90％)。

此方法的另一個缺點是在傅-克反應中使用的反應物及所得的副產物是不溶于水，因此無法通過水性清洗將其從系統移除。

我們的目的是研究用于制備決奈達隆及其藥學上可接受的鹽的新方法，此方法可以避免上述的缺點，且經濟并可工業應用。

我們發現如果通式(II)的苯并呋喃衍生物

其中X代表氯-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基，

與二丁胺反應，且任選地轉化成其鹽，那么此方法可以避免上述的缺點，其經濟且也適于工業應用。