[發明專利]多肽綴合物

無效

• 申請號: 201080062114.9
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102781458A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: B.B.富魯德;S.S.高希;J.L.特雷斯瓦斯基斯;C.孫
• 申請（專利權）人: 安米林藥品公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;龐立志

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年11月23日提交的美國臨時專利申請號61/263,752的權益，其完整內容結合到本文中用于所有目的。

領域

本文提供具有優良藥理性質的具有GLP-1受體激動劑活性和淀粉樣肽(amylin)模擬物活性兩者的多肽綴合物及使用它們的治療方法。

背景

肽和蛋白質在調節生物學過程中起關鍵性作用。例如，肽作為激素和抑制劑起調節作用，并且參與免疫識別。肽的重要生物學作用對于理解肽與其所結合的受體的相互作用是很重要的。

腸降血糖素肽是當葡萄糖水平正常或特別當它們升高時，引起釋放的胰島素的量升高的激素和肽模擬物。胰島素對口服葡萄糖的響應超過靜脈內給予等量葡萄糖后所測量的響應，從這個觀察結果發展出腸降血糖素作用的概念。除由胰島素分泌限定的初期腸降血糖素作用外，這些腸降血糖素肽還具有其它作用。例如，它們還具有以下作用：降低胰高血糖素產生、增加飽感或減少食物攝取和延緩胃排空。另外，它們可具有改進胰島素敏感性的作用，并且它們可增加胰島細胞再生—形成新胰島。

雖然許多餐后激素具有腸降血糖素樣活性，但是主要的腸降血糖素肽包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(亦稱為抑胃多肽(GIP))、胰高血糖素樣肽-1?(GLP-1)和毒蜥外泌肽(exendin?peptide)?(其是非內源性腸降血糖素模擬物)。GIP和GLP-1兩者屬于胰高血糖素肽超家族。GLP-1由胃腸道中的特化細胞分泌，并且具有位于胰島細胞以及其它組織上的受體。GLP-1在響應營養物攝取時從腸中分泌，這導致了胰島素分泌提高。GLP-1的促胰島素作用依賴于周圍葡萄糖的升高。GLP-1被遍在酶二肽基肽酶IV?(DPP-IV)快速滅活。毒蜥外泌肽-4與胰島素分泌細胞上的GLP-1受體結合，在葡萄糖存在下刺激胰島素分泌，而且該肽還阻抑胰高血糖素、延遲胃排空、增加飽感并減少食物攝取。有研究提出使用毒蜥外泌肽-4的促胰島素活性治療糖尿病和預防高血糖癥(Eng，美國專利號5,424,286)。然而，與GLP-1不同，毒蜥外泌肽-4在人中具有相對較長的半壽期，而且在毒蜥外泌肽-4的較低濃度下還具有刺激胰島素分泌的較強能力。

涉及代謝疾病和病癥的肽激素的另一個家族是肽激素的淀粉樣肽家族，例如淀粉樣肽及其類似物，例如普蘭林肽和davalintide。淀粉樣肽分子具有兩個轉錄后修飾：C端被酰胺化，2位和7位上的半胱氨酸交聯形成N末端環。人淀粉樣肽基因可讀框的序列顯示，在N端Lys密碼子前存在Lys-Arg二堿性氨基酸蛋白水解切割信號，且在CLAIMS末端位置上的Lys-Arg蛋白水解信號之前存在Gly，這是被蛋白質酰胺化酶PAM酰胺化的一個典型序列(Cooper等,?Biochem.?Biophys.?Acta,?1014:247-258?(1989))。一般認為淀粉樣肽延遲胃排空、阻抑胰高血糖素分泌并減少食物攝取，因此調節葡萄糖在循環中出現的速度。似乎補充胰島素的作用，胰島素調節葡萄糖從循環中消失及其被外周組織攝取的速度。這些作用受嚙齒動物和人中的實驗結論的支持，這就表明淀粉樣肽通過至少3個獨立機制在餐后葡萄糖控制中補充胰島素的作用，所有這3種機制均影響葡萄糖出現的速度。在人的試驗中，已表明淀粉樣肽類似物普蘭林肽減輕體重或減少體重增加。淀粉樣肽模擬物在治療代謝病況例如糖尿病和肥胖癥中可以是有益的。淀粉樣肽模擬物還可用于治療疼痛、骨病癥、胃炎；調節脂質，特別是甘油三酯或影響機體組成，例如優先損失脂肪并節省瘦組織。