[發明專利]屈洛昔芬和氯吡格雷的組合

無效

• 申請號: 201080061710.5
• 申請日: 2010-12-01
• 公開（公告）號: CN102740844A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: D·J·格蘭杰
• 申請（專利權）人: TCP創新有限公司
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61K31/4365;C07D495/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P37/00;A61P37/06;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本發明涉及包含屈洛昔芬和氯吡格雷的固定劑量組合的藥物的組合物和用途。

許多中老年流行疾病牽涉在胚胎和出生后發育早期期間形成的健康組織結構的逐漸損失。例如，在冠狀動脈疾病中血管壁的同心三層結構被動脈粥樣硬化斑塊逐漸發展所破壞，該斑塊包括膽固醇、平滑肌細胞、鈣、細胞外基質和免疫系統的細胞。在自身免疫病癥中，抗體針對自抗原的作用介導組織結構的慢性破壞。類似地，神經變性病癥比如阿爾茨海默氏病的原因是不溶細胞外基質蛋白質聚集體的沉積和活化免疫細胞的聚焦募集(focal?recruitment)。

十多年前，我們提出對寬范圍成熟組織(adult?tissue，成人組織，成年組織)的健康結構的維護是活性過程，并且轉化生長因子類型β(TGF-β)超家族中的細胞因子是該活性維護的重要介導物(參見例如Biochem?Soc?Trans.1995May;23(2):403-6;Biol?Rev?Camb?Philos?Soc.1995Nov;70(4):571-96)。該命題，稱為保護性細胞因子假設，最初是有爭議的，但是隨后得到各式各樣的實驗數據的支持(參見，例如，Arterioscler?Thromb?Vasc?Biol.2004Mar;24(3):399-404及其參考文獻)。例如，在使得小鼠部分缺乏TGF-β(通過tgfb1基因的雜合缺失或者給予中和性抗體或可溶受體)的情況下，它們對動脈粥樣硬化的易感性顯著增加的(J?Cell?Sci.2000Jul;113(13):2355-61;Arterioscler?Thromb?Vasc?Biol.2002Jun1;22(6):975-82;Circ?Res.2001Nov?9;89(10):930-4;Blood.2003Dec1;102(12):4052-8)。類似地，基因修飾動物中降低的TGF-β水平也顯示會增加患癌(例如，Nat?Med.1998Jul;4(7):802-7)和自身免疫性疾病(JAutoimmun.2000Feb;14(1):23-42)的傾向。

如果降低的TGF-β水平使得個體易患與成熟組織結構逐漸損失有關的疾病，比如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病和神經變性疾病，那么增加TGF-β水平的試劑應相應地具保護作用(參見例如Nat?Med.1996Apr;2(4):381-5;Curr?Alzheimer?Res.2005Apr;2(2):183-6)。

然而，不幸地，過度的TGF-β水平可以與降低的水平一樣是損害性的。細胞因子TGF-β家族的成員是已知最有效力的細胞外基質形成誘導劑。作為結果，如果TGF-β水平變得過高，那么組織結構則通過高度增生的基質蛋白比如膠原或纖維連接蛋白產生而被破壞，這最終破壞構成組織的細胞間的有序關系(參見例如Proc?Natl?Acad?Sci?USA.1993Nov15;90(22):10759-63中過度的TGF-β對血管壁結構的效果)。

因而，明顯地，預防與成熟組織結構損失有關的疾病的最佳干預將是給予能夠將TGF-β水平保持在最佳范圍內的一種或多種藥劑。

直接給藥TGF-β蛋白質不太可能實現該標準：與大多數蛋白一樣，TGF-β顯示低劣藥代動力學(給藥數分鐘內就自血液清除(J?Clin?Invest.1991Jan;87(1):39-44))，因此需要連續給藥以防止蛋白質組織濃度出現波峰和波谷而使其水平超出所希望的最佳范圍。

與之相對，對細胞產生TGF-β的刺激利用天然調節系統，其防止(在普通環境下)這種纖維發生細胞因子的過度活性形成累積。

TGF-β作為潛在前體產生，其不具有已知的生物學活性。該前體由TGF-β基因產品的二硫鍵連接的二聚體組成，其各單體發生在成熟細胞因子與LAP(或潛伏-相關肽)之間的蛋白水解裂解。然而，所述二聚體LAP保持非共價地與成熟細胞因子結合，而該復合物無法結合至常規TGF-β受體。一旦釋放進入細胞外環境(可能經由共價或非共價相互作用與一系列不同TGF-β結合蛋白結合)，所述潛在前體則經歷活化步驟。寬范圍的條件，至少在體外，引起LAP(包括施加熱、極限pH、促溶劑、蛋白酶和特定的蛋白質：蛋白質相互作用，例如與結合素)中的構象變化，這導致非共價復合物分裂。所述過程說明于圖1中。