[發明專利]MGLU2激動劑

有效

• 申請號: 201080058183.2
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102695701A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: J·A·莫恩;L·普列托;L.塔博阿達馬蒂內茲;C·蒙特羅薩加多;B·W·肖
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D249/10
• 分類號: C07D249/10;A61K31/4196;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發明涉及mGlu2激動劑化合物、其特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物，更具體而言，本發明涉及新的4-取代的雙環[3.1.0]己烷化合物、其特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物以及該化合物、特定的前藥及它們的鹽和溶劑合物的藥物組合物和治療用途。

L-谷氨酸是中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質，稱作興奮性氨基酸。代謝型谷氨酸(mGlu)受體是調節神經元興奮性的G蛋白偶聯受體。神經或精神障礙的治療已經與mGlu興奮性氨基酸受體的選擇性活化相關。多項研究支持II組mGlu受體(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用于治療精神分裂癥。更具體而言，近期數據顯示mGlu2/3受體激動劑具有抗精神病特性并且可以提供精神分裂癥治療的新的供選項。研究顯示，mGlu2/3激動劑的抗精神病活性是mGlu2介導的。研究還顯示，mGlu2/3激動劑具有抗焦慮、抗抑郁和神經保護特性。因此，mGlu2激動劑可用于治療精神障礙如雙相性精神障礙(也稱作躁狂抑郁性障礙)、精神分裂癥、抑郁和廣泛性焦慮癥。

WO9717952公開了一些4-取代的雙環[3.1.0]己烷化合物，它們被證實是代謝型谷氨酸受體的拮抗劑或激動劑。WO03104217公開了雙環[3.1.0]己烷和雜雙環[3.1.0]己烷化合物，它們被證實是mGluR2受體激動劑化合物的前藥形式。

過度的谷氨酸能狀況(glutamatergic?tone)已經牽連在中樞神經系統的多種疾病狀態中；然而，在臨床實踐中缺少有效校正這種病理生理狀態的活性劑。特別地，由于缺少具有適當的藥物樣特性的mGlu2激動劑，尚未實現臨床應用。因此，對有效力的有效mGlu2激動劑仍然存在需求。本發明提供了作為新的4-取代的雙環[3.1.0]己烷化合物、包括其特定的前藥，它們提供了適于臨床研發的增加的生物利用度，為有效力的和有效的mGlu2激動劑。本發明的這種新化合物可以解決有效力地和有效地治療精神障礙如雙相性精神障礙、精神分裂癥、抑郁和廣泛性焦慮癥的需求。

本發明提供了下式化合物或其可藥用鹽或該鹽的溶劑合物：

其中

R¹是氫，R²是氫，且R³是氫；

R¹是氫，R²是(2S)-2-氨基丙酰基，且R³是氫；

R¹是氫，R²是(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基，且R³是氫；

R¹是氫，R²是(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基，且R³是氫；

R¹是氫，R²是2-氨基乙酰基，且R³是氫；

R¹是芐基，R²是氫，且R³是芐基；或

R¹是(2-氟苯基)甲基，R²是氫，且R³是(2-氟苯基)甲基。

本發明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可藥用鹽。

作為一項具體實施方案，本發明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸。

本發明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可藥用鹽。

作為一項具體實施方案，本發明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸鹽酸鹽。

本發明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可藥用鹽。