[發明專利]含游離脂肪酸的抗微生物組合物

有效

• 申請號: 201080054895.7
• 申請日: 2010-11-17
• 公開（公告）號: CN102639129A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 邁克爾·A·福蘭
• 申請（專利權）人: 邁克爾·A·福蘭
• 主分類號: A61K31/20
• 分類號: A61K31/20;A61K31/685;A61P31/04
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 劉博

本發明涉及含游離脂肪酸的抗微生物組合物，以及涉及含所述組合物的藥物制劑。

游離脂肪酸基本上不溶于水。它們的不溶性及與許多常規賦形劑不相容的事實迄今已嚴重地制約了其藥物用途。雖然游離脂肪酸的鹽可溶于水，但已知它們的抗微生物效果大幅度降低。已經采用了若干方法來“増溶”游離脂肪酸，包括使用醇和表面活性劑以及通過再酯化進行衍生化以形成單甘油脂和/或乙氧基化及丙氧基化程序。

多年以來游離脂肪酸的抗微生物特性是已知的(Kabara?J.等人，Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy,July?1972;2(1):pp?23-28)。

Bergson等人(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy,November2001,pp?3209-3212)報導了癸酸和月桂酸能有效地殺滅酵母白色念珠菌。

Sun等人(Chemico-Biological?Interactions?140(2002),pp185-198)確認了辛酸、癸酸和月桂酸的優異的殺微生物特性，結果認為月桂酸針對革蘭氏陽性菌是最有效力的，而辛酸針對革蘭氏陰性生物體是最佳的。

Halldor等人報導了游離脂肪酸的抗病毒特性(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy;Jan?1987,pp?27-31)。

WO?03/018049公開了乳清載脂蛋白與乳脂中的游離脂肪酸組合的抗微生物活性。說明乳精的粘附抑制特性僅只可歸因于水溶性蛋白質部分，并且脂質組分對此效果沒有貢獻。

WO?2009/072097公開了游離脂肪酸的組合物的特性，如影響抗微生物效力的熔點降低及螯合。還公開了用于在乳清蛋白分離物中合并游離脂肪酸的共混物的乳化方法。

Sprong等人(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy,Vol?45,No?4,2001,pp?1298-1301)報導了鞘氨醇和鞘磷脂的殺微生物效果及來自溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰膽堿的一些輕微效果，但沒有觀察到來自任何未改性磷脂的效果。值得注意的是，這些結果報導的是在37℃下暴露時間超過2小時的結果，這與本發明是不同的，在本發明中所示的是膜脂和游離脂肪酸組合的殺微生物效果，暴露時間不到5分鐘。

Jones等人：Journal?of?Pharmacy?and?Pharmacology,2003,Vol?55,No?1.pp?43-52公開了使用卵磷脂與膽固醇的組合作為表面涂層以抑制醫療器械上的生物膜形成。

本發明的目的是提供含有游離脂肪酸的改進的抗微生物組合物。

本發明提供抗微生物組合物，其包含：

(a)一種或多種具有4至22個、優選6至18或6至12個碳原子的飽和或不飽和游離脂肪酸或其藥學上可接受的鹽或酯；和

(b)一種或多種膜脂或其水解衍生物，作為所述游離脂肪酸或其鹽或酯的乳化劑。

所述游離脂肪酸可選自：丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、己酸(C6:0)、庚酸(C7:0)、辛酸(C8:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)、十一烯酸(C11:0)、月桂酸(C12:0)、肉豆蔻酸(C14:0)、棕櫚酸(C16:0)、棕櫚油酸(C16:1)、珠光脂酸(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:1)、亞油酸(C18:2)、亞麻酸酸(C18:3)、花生四烯酸(C20:4)和芥子酸(C22:1)。

優選游離脂肪酸選自：戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸及其混合物，及其藥學上可接受的鹽和酯。特別優選的是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸，特別是辛酸。

在使用包括較高熔點實體(如月桂酸)的組合脂肪酸的情況下，優選在其中包括較低熔點實體(如辛酸或油酸)以將組合的熔點降低到低于正常的生理溫度。

膜脂是動植物領域的所有細胞膜中普遍存在的組分。它們典型地由連接于高極性頭基的一個或(在大多數情況下)兩個長鏈烴分子組成，所述高極性頭基是醚的衍生物、甘油-3-磷酸酯、長鏈氨基醇(鞘氨醇)、糖或類固醇(膽固醇)的衍生物。每種膜脂的性質主要取決于極性頭基的變化。就它們的酸和堿的行為而言，幾乎全都是兩性的，并且更重要地，全都是兩親性的，在極性頭基具有水溶性親水端，在烴尾具有脂溶性親脂端。