[發明專利]與裝載化療劑的納米顆粒連接的抗整聯蛋白抗體

無效

• 申請號: 201080051172.1
• 申請日: 2010-10-21
• 公開（公告）號: CN102665769A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: K·朗格爾;M·安霍恩;J·克羅伊特爾;F·羅特魏勒;H·范布里耶桑;S·瓦格納;M·米夏埃利斯;J·西納特爾
• 申請（專利權）人: 默克專利有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

發明技術領域

本發明涉及與納米顆粒共價連接的抗整聯蛋白抗體。這些納米顆粒優選地裝載有或結合至化療劑。抗體-化療劑-納米顆粒綴合物表現腫瘤細胞毒性的顯著增加。本發明特別針對此類抗體綴合物，其中抗體是整聯蛋白抑制物，優選地是av整聯蛋白阻斷抗體，并且納米顆粒是血清白蛋白納米顆粒。本發明的抗體納米顆粒綴合物能夠用于腫瘤治療。因此，抗體偶聯的人血清白蛋白納米顆粒代表了用于向腫瘤受體陽性或表達腫瘤受體的細胞中靶向藥物運輸的有潛力的遞送系統。

發明技術背景

最近幾年，癌癥研究中出現了基于裝載藥物的納米顆粒制劑的新的癌癥治療策略。

納米顆粒代表了有希望的藥物載體，特別是對抗癌藥物到腫瘤位點的特異性運輸。納米顆粒表現了高藥物裝載效率和輕微的藥物泄露，良好的儲存穩定性，并可避開癌細胞多藥物抗性[Cho?K，Wang?x，Nie?S，Chen?ZG，Shin?DM.；Clin?Cancer?Res?2008；14(5)：1310-1316]。用人血清白蛋白(HSA)制成的納米顆粒提供多種特別的優勢[Weber?C，Coester?C，Kreuter?J，Langer?K.；Int?J?Pharm?2000；194(1)：91-102]：HSA耐受良好并且HSA納米顆粒是生物可降解的。HSA納米顆粒的制備簡單并且是可重復的[Langer?K，Balthasar?S，Vogel?V，Dinauer?N，von?Briesen?H，Schubert?D.；Int?J?Pharm?2003；257(1-2)：169-180]，并且由于納米顆粒的表面存在功能基團，納米顆粒與藥物靶向配體的共價衍生是可能的[Nobs?L，Buchegger?F，Gurny?R，Allemann?E.；J?Pharm?Sci?2004；93(8)：1980-1992；Wartlick?H，Michaelis?K，Balthasar?S，Strebhardt?K，Kreuter?J，Langer?K.；J?Drug?Target?2004；12(7)：461-471；Dinauer?N，Balthasar?S，Weber?C，Kreuter?J，Langer?K，von?Briesen?H.；Biomaterials?2005；26(29)：5898-5906；Steinhauser?I，B，Strebhardt?K，Langer?K.；Biomaterials2006；27(28)：4975-4983]。

納米顆粒在腫瘤組織中的富集可通過被動或主動靶向機制發生。被動靶向由“增強的通透性與保留(EPR)效應”造成，其特征為由于泄露的腫瘤脈管系統和弱淋巴引流的腫瘤中納米微粒系統的增強積累[Maeda?H，Wu?J，Sawa?T，Matsumura?Y，Hori?K.；J?Control?Release2000；65(1-2)：271-284]。特別地，已知表面具有聚乙二醇(PEG)修飾的長循環納米顆粒表現出被動腫瘤靶向[Greenwald?RB；.J?Control?Release2001；74(1-3)：159-171]。

在藥物載體系統表面偶聯腫瘤特異性配體導致主動藥物靶向。單克隆抗體(mAb)提供作為藥物靶向配體的巨大潛力[Adams?GP，Weiner?LM.；Nat?Biotechnol?2005；23(9)；1147-1157]。